新修訂藥品GMP認證檢查中出現(xiàn)頻率較高的缺陷分章節(jié)匯總

新修訂藥品GMP認證檢查中出現(xiàn)頻率較高的缺陷分章節(jié)匯總

第二百二十二條取樣應當至少符合以下要求：

（一）質量管理部門的人員有權進入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進行取樣及調查；（二）應當按照經(jīng)批準的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應當詳細規(guī)定：1.經(jīng)授權的取樣人；2.取樣方法；3.所用器具；4.樣品量；5.分樣的方法；

6.存放樣品容器的類型和狀態(tài)；

7.取樣后剩余部分及樣品的處置和標識；

8.取樣注意事項，包括為降低取樣過程產(chǎn)生的各種風險所采取的預防措施，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項；9.貯存條件；

10.取樣器具的清潔方法和貯存要求。

（三）取樣方法應當科學、合理，以保證樣品的代表性；

（四）留樣應當能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結束）；

（五）樣品的容器應當貼有標簽，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息；

（六）樣品應當按照規(guī)定的貯存要求保存。

第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應當至少符合以下要求：（一）企業(yè)應當確保藥品按照注冊批準的方法進行全項檢驗；（二）符合下列情形之一的，應當對檢驗方法進行驗證：1.采用新的檢驗方法；2.檢驗方法需變更的；

3.采用《中華人民共和國藥典》及其他法定標準未收載的檢驗方法；4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。

（三）對不需要進行驗證的檢驗方法，企業(yè)應當對檢驗方法進行確認，以確保檢驗數(shù)據(jù)準確、可靠；

（四）檢驗應當有書面操作規(guī)程，規(guī)定所用方法、儀器和設備，檢驗操作規(guī)程的內容應當與經(jīng)確認或驗證的檢驗方法一致；

（五）檢驗應當有可追溯的記錄并應當復核，確保結果與記錄一致。所有計算均應當嚴格核對；

（六）檢驗記錄應當至少包括以下內容：

1.產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號或供貨批號，必要時注明供應商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來源；

2.依據(jù)的質量標準和檢驗操作規(guī)程；3.檢驗所用的儀器或設備的型號和編號；

4.檢驗所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標準品的來源和批號；5.檢驗所用動物的相關信息；

6.檢驗過程，包括對照品溶液的配制、各項具體的檢驗操作、必要的環(huán)境溫濕度；7.檢驗結果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗報告編號；8.檢驗日期；

9.檢驗人員的簽名和日期；

10.檢驗、計算復核人員的簽名和日期。

（七）所有中間控制（包括生產(chǎn)人員所進行的中間控制），均應當按照經(jīng)質量管理部門批準的方法進行，檢驗應當有記錄；

（八）應當對實驗室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基進行質量檢查；

（九）必要時應當將檢驗用實驗動物在使用前進行檢驗或隔離檢疫。飼養(yǎng)和管理應當符合相關的實驗動物管理規(guī)定。動物應當有標識，并應當保存使用的歷史記錄。

第二百二十五條企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質量追溯或調查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。留樣應當至少符合以下要求：

（一）應當按照操作規(guī)程對留樣進行管理；

（二）留樣應當能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品；（三）成品的留樣：

1.每批藥品均應當有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進行包裝，則每次包裝至少應當保留一件最小市售包裝的成品；

2.留樣的包裝形式應當與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；

3.每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應當能夠確保按照注冊批準的質量標準完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）；

4.如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內至少應當每年對留樣進行一次目檢觀察，如有異常，應當進行徹底調查并采取相應的處理措施；5.留樣觀察應當有記錄；

6.留樣應當按照注冊批準的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年；

7.如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關閉的，應當將留樣轉交受權單位保存，并告知當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。（四）物料的留樣：

1.制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應當有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣；2.物料的留樣量應當至少滿足鑒別的需要；

3.除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應當至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應縮短；

4.物料的留樣應當按照規(guī)定的條件貯存，必要時還應當適當包裝密封。

第二百二十六條試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應當至少符合以下要求：（一）試劑和培養(yǎng)基應當從可靠的供應商處采購，必要時應當對供應商進行評估；（二）應當有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時，應當在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標注接收日期；

（三）應當按照相關規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應當對試劑進行鑒別或其他檢驗；

（四）試液和已配制的培養(yǎng)基應當標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應當標注有效期及特殊貯存條件。標準液、滴定液還應當標注最后一次標化的日期和校正因子，并有標化記錄；

（五）配制的培養(yǎng)基應當進行適用性檢查，并有相關記錄。應當有培養(yǎng)基使用記錄；（六）應當有檢驗所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應記錄；

（七）檢定菌應當有適當?shù)臉俗R，內容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人；

（八）檢定菌應當按照規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時間不應當對檢定菌的生長特性有不利影響。

第二百四十八條企業(yè)應當建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。

第二百五十五條質量管理部門應當對所有生產(chǎn)用物料的供應商進行質量評估，會同有關部門對主要物料供應商（尤其是生產(chǎn)商）的質量體系進行現(xiàn)場質量審計，并對質量評估不符合要求的供應商行使否決權。

主要物料的確定應當綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質量風險、物料用量以及物料對藥品質量的影響程度等因素。

企業(yè)法定代表人、企業(yè)負責人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質量管理部門對物料供應商獨立作出質量評估。

第二百六十六條應當按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應當對產(chǎn)品質量回顧分析的有效性進行自檢。

當有合理的科學依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進行質量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。

回顧分析應當有報告。

企業(yè)至少應當對下列情形進行回顧分析：

（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；（二）關鍵中間控制點及成品的檢驗結果；（三）所有不符合質量標準的批次及其調查；

（四）所有重大偏差及相關的調查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；（五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更；（六）已批準或備案的藥品注冊所有變更；（七）穩(wěn)定性考察的結果及任何不良趨勢；

（八）所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及調查；

（九）與產(chǎn)品工藝或設備相關的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；

（十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工作情況；（十一）相關設備和設施，如空調凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；（十二）委托生產(chǎn)或檢驗的技術合同履行情況。

擴展閱讀：新版GMP認證缺陷條款大全

新版GMP缺陷條款匯總

公司的新版GMP不合項大容量注射劑

主要缺陷:注射劑調配工序記錄中釋配后的體積數(shù)與驗證后儀器讀數(shù)對照表體積數(shù)不一致,生產(chǎn)部門與質量部門未安偏差處理程(第二百五十條,(第二百五十二條,)一般缺陷:1、部分培訓的匯總內容不完整,未對微生物基礎知識培訓的計劃培訓人數(shù)、實際培訓人數(shù)進行統(tǒng)計，也沒有說明對未加培訓人員的補充培訓情況。（第二十七條）2、燈檢崗位人體檢缺少辨色力的檢查記錄。（第三十一條）3、物料倉庫物料入口無擋雨雪設施。（第六十條）

4、D級區(qū)潔凈區(qū)清洗后容器具未置于器具間存放，無保證干燥的措施。（第八十五條）

5、已經(jīng)取樣的塑料輸液容器組合蓋取樣后未按規(guī)定恢復兩層包裝，也未先發(fā)放使用。（第一百零三條）6、未對產(chǎn)品召回系統(tǒng)的有效性進行評估（第三百零五條）；

7、201*年注射液的產(chǎn)品年度評價中缺少相關設備和設施的運行、確認等情況。（第二百六十六條）；8、大體積水浴滅菌柜增加探頭后，對此項變更控制的處理記錄中缺少相關的風險評估；（第二百四十二條）

9、配制系統(tǒng)確認驗證方案內容不完整，未明確稀配液含量均一性確認項目的取樣方案與可接受標準；（第一百四十八條）

10、灌裝崗位清場SOP中規(guī)定，灌裝結束后沒有使用完的非PVC膜材應在A級保護下包扎，現(xiàn)場檢查操作人員未按SOP規(guī)定執(zhí)行。（第一百八十九條）

11、使用微生物培養(yǎng)的培養(yǎng)箱無溫度自動記錄功能，原始記錄中僅記錄一次溫度。（第二百二十三條）12、細菌未按規(guī)定保存，現(xiàn)場檢查時放置在2-8度冰箱內。（第二百二十六條）

13、201*年7月對工廠的自檢范圍不全面，只對生產(chǎn)車間、公用系統(tǒng)、倉庫進行了自檢，未對自檢缺陷項的整改進行跟蹤核實，也未對自檢進行總結與評價。（第三百零九條）

新版GMP一般缺陷案例

(201*-10-3007:23:34)

轉載標簽：

雜談

廠房

-人員可通過生產(chǎn)與包裝區(qū)域的門直達室外。

-地漏敞口／無存水彎。

-液體和氣體的出口處無標志。

-不與暴露產(chǎn)品直接相鄰或不直接位于暴露產(chǎn)品上方的表面有損壞。-生產(chǎn)區(qū)內從事與生產(chǎn)無關的活動。

-休息、更衣、洗手和盥洗設施設置不當。

設備

-設備與墻面的間距太小而無法清潔。

-固定設備的基座連接處未完全密封。

-使用臨時性的方法和裝置進行維修。

-有缺陷或不用的設備未移出或未貼上適當?shù)臉俗R。

-用于非高風險產(chǎn)品的小型設備未經(jīng)確認符合要求。

清潔

-書面清潔規(guī)程內容不完整，但廠區(qū)處于可接受的清潔狀態(tài)。

-清潔或健康衛(wèi)生規(guī)程未有效實施。

生產(chǎn)管理

-原輔料與產(chǎn)品處理的SOP內容不完整。

-未嚴格限制未經(jīng)授權人員進入生產(chǎn)區(qū)域。

-對接收物料的檢查不完全。

質量管理

-召回規(guī)程內容不完整。原輔料檢驗

-用于符合性檢驗的原輔料，未經(jīng)質量管理部門批準即用于生產(chǎn)。

-檢驗方法的驗證內容不完整。

包裝材料檢驗

-運輸和儲藏規(guī)程內容不當。

-過期／報廢包裝材料的處理不當。

-檢驗項目不全。

-質量標準不全。

-一次接收的物料由多個批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。

成品檢驗

-物理指標的檢驗項目不全。

文件記錄

-產(chǎn)品的記錄/文件內容不完整。

-生產(chǎn)用建筑的平面圖和標準不完整。

-記錄和憑證的保存時間不夠。

-無組織機構圖。

-清潔記錄內容不完整。樣品

-無原輔料樣品。

-成品或原料藥樣品數(shù)量不足。

-貯存條件不正確。

穩(wěn)定性

-持續(xù)穩(wěn)定性考察的批次不足。

-檢驗項目不全。

-樣品數(shù)量不足以完成檢驗。

無菌產(chǎn)品

-未監(jiān)測滅菌用蒸氣，以確保達到適當?shù)馁|量要求且無添加的成分。

-進入潔凈區(qū)和無菌工藝生產(chǎn)區(qū)的最多人數(shù)控制不當。

-用于沖洗溶液和保護產(chǎn)品的氣體未經(jīng)除菌過濾器過濾。

-微粒與缺陷的檢查不當

新版GMP嚴重缺陷案例

(201*-11-0508:16:43)

轉載標簽：

雜談

人員高風險產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質量管理或生產(chǎn)管理負責人無藥學或相關專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經(jīng)驗。

廠房無空氣過濾系統(tǒng)以消除生產(chǎn)或包裝時容易產(chǎn)生的空氣污染。有大范圍交叉污染，表明通風系統(tǒng)普遍存在故障。生產(chǎn)區(qū)或檢驗區(qū)未與其它用于高風險產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)有效分隔。廠區(qū)衛(wèi)生狀況差，到處有生產(chǎn)殘留物積聚／有清潔不充分導致的異物。蟲害嚴重。

設備用于高風險產(chǎn)品的復雜生產(chǎn)操作用設備未經(jīng)確認符合要求，且有證據(jù)表明存在故障。

生產(chǎn)管理無書面的生產(chǎn)處方。生產(chǎn)處方或生產(chǎn)批記錄顯示有明顯的偏差或重大的計算錯誤。偽造或篡改生產(chǎn)和包裝指令。

質量管理質量管理部門不是明確的獨立機構，缺乏真正的決定權，有證據(jù)表明質量管理部門的決定常被生產(chǎn)部門或管理層否決。

原輔料檢驗偽造或篡改分析結果。

成品檢驗批準放行銷售前，未按照所適用的質量標準完成對成品的檢驗。偽造或篡改檢驗結果／偽造檢驗報告。

記錄偽造或篡改記錄。穩(wěn)定性無確定產(chǎn)品效期的數(shù)據(jù)。偽造或篡改穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)／偽造檢驗報告。

無菌產(chǎn)品關鍵滅菌程序未經(jīng)驗證。

注射用水（WFI）系統(tǒng)未經(jīng)驗證，有證據(jù)表明存在微生物／內毒素超標的情況。

-未做培養(yǎng)基灌裝驗證以證明無菌灌裝操作的有效性。

-無菌灌裝產(chǎn)品在灌裝期間無環(huán)境控制／未監(jiān)控微生物。

-培養(yǎng)基灌裝驗證失敗后仍繼續(xù)進行無菌灌裝生產(chǎn)。

-未對首次無菌檢查不合格進行徹底調查，就根據(jù)復試結果批準放行產(chǎn)品。

1、企業(yè)所制定的質量目標內容不具體，且未分解到相關部門（第6條）2、質量管理負責人的職責未規(guī)定“確保在產(chǎn)品放行前完成對批記錄的審核”和“審核和批準所有與質量有關的變更（第23條）3、制水崗位操作人員上崗培訓無考核及評價記錄；空氣凈化系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)操作人員未進行臭氧消毒的操作培訓（第27條）4、潔凈區(qū)人、物流入口及潔凈走廊的壓差無記錄（第48條）5、車間稱量無防止粉塵擴散措施（第53條）6、原液庫自動溫控溫度顯示裝置失靈（第58條）7、原輔料不合格區(qū)未進行有效隔離（第61條）8、制水間用于監(jiān)測總回水的溫度探頭未校驗（第91條）9、混合機上的壓力表無校驗標識（第94條）10、未對純化水總回水和總>>>

附件2：

遼寧省藥品生產(chǎn)企業(yè)

新修訂藥品GMP認證檢查缺陷匯總及分析（201*年1月1日至201*年10月31日）

截至201*年10月底，中心共收審新修訂藥品GMP認證申請34家，組織完成現(xiàn)場檢查29家，申請撤回2家，不符合新修訂藥品GMP2家，認證審查公示24家；對已經(jīng)審查公示企業(yè)存在的缺陷問題進行匯總、分析，涉及缺陷項202項，嚴重缺陷0項，主要缺陷6項，一般缺陷196項。發(fā)生缺陷項目最多的章節(jié)為質量控制與質量保證，缺陷項目占缺陷總數(shù)的

18.0%，其次為文件管理、廠房設施設備章節(jié)等。各系統(tǒng)缺陷比例詳見附表1：新修訂藥品GMP認證現(xiàn)場檢查缺陷情況分布表。）

以下分章節(jié)概述缺陷項目并對缺陷情況進行分析：（一）機構與人員

共計發(fā)現(xiàn)1項主要缺陷，18項一般缺陷，占缺陷總數(shù)9.0%。

【缺陷概述】主要缺陷：企業(yè)QA人員數(shù)量相對不足；一般缺陷：共涉及18項內容.

主要體現(xiàn)在崗位人員培訓內容不全或者培訓效果不能滿足崗位操作要求，經(jīng)匯總該類缺陷有15項，如：部分崗位操作人員培訓效果欠佳：消毒劑配制崗位人員不熟悉75%乙醇配制操作；空調崗位人員不能采取有效措施對現(xiàn)場溫度、相對濕度超標情況進行處理；實驗室人員對個別試劑（如：氫氧化鈉）儲存條件不清楚；中藥飲片驗收人員、庫房保管員培訓內容中缺少對本企業(yè)產(chǎn)品（木香、何首烏等）鑒別等知識的培訓；空調系統(tǒng)操作人員初、中效過濾器初阻力值的測量方法培訓不到位等；

其次是與潔凈服管理相關的缺陷，有2項：潔凈服編號有重復，不能有效追溯潔凈衣清洗時間；毒性飲片車間工作服顏色與其他車間工作服顏色區(qū)分不明顯；另外，還有1項缺陷提及關鍵崗位人員不具備相應的工作經(jīng)驗：該企業(yè)質量管理負責人缺少質量管理經(jīng)驗。

（二）廠房與設施

共計發(fā)現(xiàn)32項缺陷，占缺陷總數(shù)15.0%�！救毕莞攀觥恐饕�缺陷1項：

企業(yè)在潔凈環(huán)境控制方面存在以下不足，可能會導致環(huán)境對產(chǎn)品污染的風險：301/101（一般生產(chǎn)區(qū)）房間壓差低于10Pa（6.93Pa），壓差自動監(jiān)控系統(tǒng)未報警；企業(yè)對于A車間在201*年11月4日23：0011月6日18：00期間停電對于車間環(huán)境影響的評估中，僅對每個空調系統(tǒng)設3個沉降粒子監(jiān)控點，未覆蓋全部的關鍵生產(chǎn)區(qū)域，環(huán)境評估數(shù)據(jù)不充分；企業(yè)于201*年3月11月對A車間（包括口服區(qū)域和內包裝區(qū)域）進行彩鋼板改造施工，施工區(qū)域停止生產(chǎn)，非施工區(qū)域正常生產(chǎn)操作，在產(chǎn)品變更評估中（評估追蹤號：***）未涵蓋塵埃粒子監(jiān)控數(shù)據(jù)和微生物限度監(jiān)控數(shù)據(jù)的評估；A車間的內包裝間的兩條冷卻水管與1條信號管穿越到外包裝間，穿越管路未密封；

一般缺陷31項，主要包括以下幾個方面：

1、廠房設施設計的空間不足或者功能區(qū)域劃分不合理。共涉及15項缺陷內容，例如：（1）A產(chǎn)品回收車間為此次認證的A產(chǎn)品生產(chǎn)的A1生產(chǎn)線與企業(yè)另一A產(chǎn)品生產(chǎn)的A2生產(chǎn)線共用，物料存儲空間不足；（2）一般生產(chǎn)區(qū)無容器具洗存間；（3）倉儲區(qū)面積與生產(chǎn)品種的規(guī)模不相適應，標識毒劇藥材的庫房中存放貴細藥材；（4）藥材庫、成品庫、陰涼庫等不合格品區(qū)無隔離措施；（5）陽性菌檢測室與微生物檢測室共用人流通道等。

2、與廠房設施環(huán)境控制有關的缺陷有16項，例如：（1）輔料陰涼庫儲存的空膠囊外包裝存儲條件濕度為45-65%，現(xiàn)場濕度計顯示為71%；（2）《空氣凈化系統(tǒng)清潔規(guī)程》對空調系統(tǒng)過濾器更換的標準制定不詳細；未對潔凈區(qū)內有壓差梯度要求的功能間規(guī)定壓差范圍；（3）藥材庫、成品庫、輔料庫、包材庫等頂部貫通，僅在成品庫II設有一個通風口；（4）中藥前處理及提取車間未對出入人員采取適當控制措施；（5）洗衣間、調配間地漏未進行液封；（6）試劑庫、易制毒庫無強排設施、提取車間物料暫存室無加濕除濕設施；（7）頭孢原料藥合成車間干燥崗位無除塵裝等。

（三）設備

共計發(fā)現(xiàn)29項缺陷，占缺陷總數(shù)14.0%。

【缺陷概述】該部分缺陷范圍主要包括設計、維護、校驗、狀態(tài)標識和使用記錄、設備清潔五個方面內容。1、與設備設計有關的缺陷共有1項：A車間包裝線傳送帶在潔凈區(qū)和非潔凈區(qū)穿越。

2、與設備維護有關的缺陷共有4項：（1）電子天平無使用、維護、保養(yǎng)記錄；（2）藥材庫溫濕度計損壞；（3）氣相色譜儀干燥劑已失效；（4）酒劑車間調配間配液罐（設備編號：***）內視燈損壞。

3、與儀器、儀表校驗有關的缺陷共有8項，例如：（1）化驗室氮氣瓶壓力表未按時檢定；車間膠囊充填間壓差指示裝未及時校驗；（2）質量控制實驗室溫濕度表***校準日期為201*年1月29日，檢定周期1年，201*年的校準日期為201*年2月4日，檢定周期出現(xiàn)不連續(xù)情況；（3）部分儀器儀表超過有效期或失靈，如提取罐壓力表失靈、十萬分之一天平超過校準有效期。

4、與設備狀態(tài)標識及使用記錄有關的缺陷共有12項，例如：（1）A車間潔凈區(qū)4#結晶罐的設備使用狀態(tài)標識未及時更換為“運行”狀態(tài)；（2）部分生產(chǎn)設備缺少設備標識、清潔狀態(tài)標識，如噴霧劑灌裝機；（3）綜合制劑車間部分傳遞窗無使用記錄，如顆粒分裝室、鋁塑包裝室；（4）純化水現(xiàn)場監(jiān)測記錄未分別記錄總送、總回、貯水罐電導率、酸堿度監(jiān)測數(shù)值。5、與設備清潔有關的缺陷共有4項：（1）無A車間內包裝間內B型號鋁塑包裝機上的集塵器及管路部分的清潔規(guī)程，操作人員也未開展清潔培訓；（2）全自動栓劑灌裝機組進料口清潔不徹底。（3）多功能反應器清潔方法達不到清潔效果。（4）C車間容器具存放室存放的器具無清潔狀態(tài)標識。

（四）物料與產(chǎn)品

共計發(fā)現(xiàn)13項缺陷，占缺陷總數(shù)6.0%。

【缺陷概述】該部分缺陷范圍主要包括物料儲存防混淆和差錯、供應商審計、儲存有效期等方面內容。

1、與物料儲存防混淆和差錯相關的缺陷內容有10項，主要有：（1）固體原料庫中原料藥生產(chǎn)用酵母浸膏（批號：***）接收時發(fā)現(xiàn)其中一件批號不符；（2）內包材高密度聚乙烯瓶蓋無識別標志，裸露于一般區(qū)；（3）標簽、說明書未專庫存放；（4）中藥材驗收記錄缺少產(chǎn)地、采收加工日期；（5）B飲片生產(chǎn)用中藥材稱量工序缺少獨立復核人的復核記錄等。2、與供應商審計相關的缺陷內容有2項，主要有：（1）接觸藥品包裝材料聚乙烯袋供應商檔案中工商執(zhí)照企業(yè)名稱為“潮安縣民輝食品包裝有限公司”，包材注冊證企業(yè)名稱為“廣東民輝食品包裝有限公司”，企業(yè)未對此差異進行確認（地址為同一地址）；（2）未對C公司羥丙基甲基纖維素資質證明材料中長期未再注冊的情況進行審計及確認。

3、與儲存有效期有關的缺陷內容有1項：企業(yè)對原輔料的有效期及復驗期進行了規(guī)定，但缺乏穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持。

（五）確認與驗證

共計發(fā)現(xiàn)15項缺陷，占缺陷總數(shù)7.0%。

【缺陷概述】確認與驗證方面存在的缺陷主要體現(xiàn)在對于確認與驗證對象考察的數(shù)據(jù)不全面，使得產(chǎn)品的質量和工藝控制參數(shù)的制定缺少依據(jù)。

主要缺陷1項：延胡索（直接服用飲片）未進行工藝驗證；

一般缺陷14項，主要有：1、A產(chǎn)品生產(chǎn)用離心機清潔驗證報告中未收集清潔驗證批次的品名及批號；2、純化水再驗證報告中缺少純化水微生物污染警戒限度、糾偏限度的驗證數(shù)據(jù)；缺少中藥原粉輻照滅菌時間、劑量、包裝容器的驗證數(shù)據(jù)；3、潤藥機驗證缺少所用品種名稱和裝量、熱風循環(huán)烘箱驗證空載熱分布測試缺少測溫點示意圖、清潔驗證方案設計不完善，驗證報告中數(shù)據(jù)不全；4、企業(yè)201*年驗證主計劃中只列有工藝驗證、清潔驗證工作的名稱，無具體界定驗證受控內容；5、C車間一層生產(chǎn)區(qū)安裝一個真空除塵系統(tǒng)，29個真空除塵管口，現(xiàn)場174A房間真空除塵管路的驗證在空調凈化系統(tǒng)驗證后進行；6、部分驗證數(shù)據(jù)歸檔不全，如制水系統(tǒng)驗證記錄未涵蓋所有使用點、高溫滅菌隧道烘箱驗證記錄滅菌溫度、時間數(shù)據(jù)收集不全；7、企業(yè)未對清潔驗證效果進行風險評估等；8、多功能反應器等設備清潔驗證確定的有效期為24小時，實際為2天。9、企業(yè)未以風險評估的方式確定確認與驗證的范圍；10、熱風循環(huán)烘箱（型號：***）驗證報告（文件編號：***），文件確認缺少《潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測標準操作規(guī)程》（文件編號：***）的確認記錄；純化水系統(tǒng)驗證報告中缺少管道安裝坡度確認記錄。

（六）文件管理

共計發(fā)現(xiàn)34項缺陷，占缺陷總數(shù)16.0%。

【缺陷概述】文件管理方面的缺陷主要包含兩方面內容：文件控制缺乏有效性，易導致不同版本文件混淆使用；文件內容制定缺失重要的控制數(shù)據(jù)（或記錄）。

主要缺陷2項：1、文件、記錄修訂的過程無法追溯：如《水系統(tǒng)關鍵參數(shù)警戒限度、糾偏限度制定操作規(guī)程》分別于201*年6月12日、201*年6月27日上報整改資料時進行過修改，但該文件兩次修訂日期同為201*年5月10日，批準日期同為：201*年8月6日，修訂后的文件編號未發(fā)生變更。企業(yè)在對其他缺陷項目進行整改時也存在類似問題：如《稱量崗位批生產(chǎn)記錄》增加部分內容后，記錄的編號仍與原文件編號同為BPR-JC01b-04；2、企業(yè)未按已制定規(guī)程文件內容執(zhí)行，且個別規(guī)程文件內容制定不科學：部分偏差未按規(guī)程進行偏差處理；如輔料陰涼庫儲存的空膠囊外包裝存儲條件濕度為45-65%，現(xiàn)場濕度計顯示為71%，未對此項偏差按企業(yè)制定的偏差處理程序進行處理。

一般缺陷32項，主要內容有：

1、文件控制缺乏有效性，易導致不同版本文件混淆使用，主要缺陷有：（1）A車間純化水儲罐《呼吸器更換記錄》版本號與《制水系統(tǒng)管理規(guī)程》中提及的該文件的版本號不符；（2）空白批生產(chǎn)記錄的發(fā)放無記錄等。

2、制定的文件內容缺失重要的控制數(shù)據(jù)（或記錄）的缺陷主要有：（1）產(chǎn)品B工藝規(guī)程審核不到位，提取、轉化、精制崗位的母液、甲醇回收的工藝流程圖與規(guī)程中的工藝描述不符，企業(yè)實際生產(chǎn)操作與工藝描述一致；（2）蜜丸潤滑用香油質量標準中缺少微生物限度等主要控制指標；（3）某中藥膠囊劑工藝規(guī)程缺少輻照滅菌劑量、時間參數(shù)；（4）某中藥膠囊劑批生產(chǎn)記錄稱量崗位，未體現(xiàn)天平的設備編號；（5）產(chǎn)品質量年度回顧管理程序無相關人員簽名、日期；（6）某片劑產(chǎn)品質量檔案批量處方中“二氧化硅”寫成“微粉硅膠”（基準處方中為“二氧化硅”）；（7）工藝規(guī)程中制粒、總混等工序缺少詳細的生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)說明、設備型號、物料廠家等；（8）某中藥飲片批生產(chǎn)記錄中監(jiān)控記錄時間未按規(guī)定更改和簽名等。

（七）生產(chǎn)管理

共計發(fā)現(xiàn)15項缺陷，占缺陷總數(shù)7.0%。

【缺陷概述】生產(chǎn)管理方面的缺陷主要包含三個方面內容：生產(chǎn)過程中污染及交叉污染的控制、差錯的控制、生產(chǎn)過程的可追溯性。

1、生產(chǎn)過程中污染及交叉污染的控制方面的缺陷有7項：（1）A車間的離心功能間4#離心機地面有白色粉末及料跡；（2）某車間灌裝室與外包裝室間的傳遞窗無凈化功能；（3）壓縮空氣系統(tǒng)除油過濾器存在可用旁通；壓縮空氣系統(tǒng)除油過濾器存在可用回路；（4）制粒干燥室地面有粉塵，清場不徹底；（5）壓片崗位操作人員對壓片機故障調試后未更換手套仍繼續(xù)生產(chǎn)操作；（6）現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)，配料崗位操作人員未按照《配料規(guī)程》（文件編號***）規(guī)定對染塵的潔凈服用真空吸塵器清潔潔凈服上的粉塵；（7）全自動栓劑灌裝機組進料口罐無防塵罩。

2、生產(chǎn)過程中防止差錯的控制方面缺陷有3項：（1）炒藥間未懸掛生產(chǎn)狀態(tài)標識；（2）未及時對某制劑成品剩余的已打印批號（批號：***）的包裝標簽銷毀；（3）中藥飲片的合箱記錄未能及時填寫。

3、生產(chǎn)過程的可追溯性方面的缺陷有5項：主要有（1）已打印批號的包裝材料銷毀記錄未按批號計數(shù)，無可追溯性；（2）某原料藥車間純化水制備、分配系統(tǒng)驗證檔案電導率記錄表中未標明取樣點；（3）企業(yè)未建立確定產(chǎn)品生產(chǎn)日期的管理文件；（4）活性炭、腺苷酸需多次稱量，未記錄稱量過程等。

（八）質量控制與質量保證

共計發(fā)現(xiàn)1項主要缺陷，37項一般缺陷，占總缺陷數(shù)18.0%，是發(fā)現(xiàn)缺陷項目最多的章節(jié)。

【缺陷描述】這部分內容是企業(yè)存在缺陷項目最多的部分，從缺陷分布情況看，企業(yè)對于該章節(jié)的一些要求理解不深入，導致在執(zhí)行過程中存在較多缺陷，缺陷情況概述如下：1、質量控制實驗室管理方面存在1項主要缺陷，22項一般缺陷。

主要缺陷：中藥飲片（黃芪）貯存期限制定依據(jù)不充分；未以長期穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)確定黃芪的貯存期限。

一般缺陷：

（1）檢驗記錄方面缺陷共有11項，主要有例如：a.維生素C（批號：***）檢驗原始記錄中未體現(xiàn)Cu、Fe測定的計算、判定過程；b.化驗室無檢品發(fā)放臺賬；c.實驗室36%的醋酸試液配制記錄中將冰醋酸錯寫成醋酸；試液配制記錄中未設復核人；d.化驗室旋光儀未建立儀器使用記錄；e.工作用菌液無使用記錄；f.微生物檢驗記錄未注明滅菌鍋、培養(yǎng)箱等設備型號、編號；g.現(xiàn)場檢查未提供堿性碘化汞鉀配制記錄；h.北沙參、延胡索等藥材的顯微鑒別未畫顯微特征圖，只用語言進行描述；i.藥材人參鑒別（2）薄層色譜圖中未標注前沿、展開距離等試驗信息，未計算比移值；j.馬錢子檢驗記錄中薄層色譜圖未標明Rf值；遠志檢驗記錄顯微鑒別未繪制顯微圖等；（2）對照品、試劑、菌種、留樣的管理方面缺陷共有5項：a.五氧化二磷外觀性狀吸潮結塊；綠膿菌素測定培養(yǎng)基未按規(guī)定在陰涼處存放；檢定菌購進接收無驗收記錄；b.部分標準品過期；蜂蜜含量測定未按規(guī)定使用無水葡萄糖對照品；c.溶液劑中檢室檢定試劑無標識；d.QC實驗室有機試劑、固體試劑和磨口玻璃干燥器未分別存放；e.驗證批中間產(chǎn)品留樣包裝上未貼有標簽；

（3）檢驗設備管理方面缺陷共有4項：a.企業(yè)未配備鹽酸滴定液標定恒重用烘箱；b.更換取樣品種時未對取樣車進行有效清潔；c.高效液相色譜儀校準操作規(guī)程制定不規(guī)范，未用標準物質萘甲醇溶液進行校準；d.鹽酸二甲雙胍片成品檢驗原始記錄（批號：***）中未記錄儀器型號，溫濕度等實驗條件。（4）檢驗操作方面缺陷共有2項：a.化驗室霉菌培養(yǎng)箱部分培養(yǎng)皿內濾膜未完全貼合在培養(yǎng)基上，培養(yǎng)基因密封不嚴造成水分缺失；b.明膠空心膠囊環(huán)氧乙烷檢驗標準規(guī)定使用聚乙二醇為固定液的毛細管柱，實際檢驗使用聚乙二醇固定相的填充柱，未經(jīng)確認。

2、偏差處理與糾正措施和預防措施方面缺陷共有5項：a.企業(yè)自檢發(fā)現(xiàn)的問題能夠進行整改但未嚴格按照CAPA管理規(guī)程進行；b.現(xiàn)場檢查A產(chǎn)品（批號：***）提取溫度超出規(guī)定溫度10度未及時報告和啟動偏差調查程序；c.自檢報告內容出現(xiàn)偏差（批量與實際產(chǎn)量概念混淆）未進行調查處理；d.某產(chǎn)品成品檢驗出現(xiàn)偏差時，糾正預防措施效果不佳；e.《某原料藥生產(chǎn)過程風險評估檔案》（編號***）實行CAPA后缺少再評估內容。

3、供應商的評估與批準方面缺陷共有5項：例如：a.未依據(jù)《供應商審計管理規(guī)程》（編號***）對某原料藥內包材供應商進行現(xiàn)場審計；對供應商審計相關規(guī)定內容不詳細，如濮陽惠成電子材料股份有限公司《供應商質量審計記錄》中無對該企業(yè)物料供應商的審計情況；b.某原料藥前體的供應商B公司審計檔案中經(jīng)銷商授權委托書無簽發(fā)日期，為復印件；藥用鋁瓶供應商C公司授權委托書中無授權時限及范圍；c.供應商（滑石粉）風險評估未嚴格按照《質量風險管理規(guī)程》（文件編號：***）執(zhí)行等。

4、物料和產(chǎn)品放行方面缺陷有1項：未對醫(yī)用氧有效期超出鋼瓶有效期的情況進行控制與管理。

5、產(chǎn)品質量回顧分析方面缺陷有1項：企業(yè)產(chǎn)品質量回顧報告中缺少對空調凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)確認狀態(tài)的評估內容。6、投訴與不良反應報告方面缺陷有1項：藥品不良反應監(jiān)測及藥品安全性評價未建立可操作的制度和方案，并保存開展主動監(jiān)測的工作記錄。

7、風險管理方面缺陷有1項：《供應商審計風險評估文件》中的RPN（風險優(yōu)先系數(shù)）的評估過程未記錄。

【缺陷分析】新修訂藥品GMP中關于質量管理方面的內容是藥品GMP在修訂過程中變化最大的部分，因此大多數(shù)企業(yè)都存在這些方面的缺陷。通過分析企業(yè)檢查缺陷項目發(fā)現(xiàn)，多數(shù)企業(yè)對新修訂藥品GMP所要求的質量管理文件均進行了制定，但其完善程度和可操作性還需要在企業(yè)的實際產(chǎn)品質量管理活動中逐步改進。

（九）委托生產(chǎn)與委托檢驗

【缺陷概述】共計發(fā)現(xiàn)2項一般缺陷，占缺陷總數(shù)1.0%。例如：委托生產(chǎn)合同中未規(guī)定產(chǎn)品需受托方質量受權人批準后放行等。

（十）產(chǎn)品發(fā)運與召回

共計發(fā)現(xiàn)3項一般缺陷，占缺陷總數(shù)1.5%。

【缺陷概述】1、企業(yè)未定期對產(chǎn)品召回系統(tǒng)的有效性進行評估；2、企業(yè)建立的《產(chǎn)品召回管理規(guī)程》缺少產(chǎn)品因質量原因進行召回時應向藥品監(jiān)督管理部門報告的規(guī)定。

（十一）自檢共計發(fā)現(xiàn)2項一般缺陷，占缺陷總數(shù)1.0%。

【缺陷概述】企業(yè)201*年自檢報告中缺少對缺陷問題進行糾正和預防措施的建議。

（十二）附錄2：原料藥

共計發(fā)現(xiàn)1項一般缺陷，占缺陷總數(shù)0.5%。

【缺陷概述】某原料藥由18批該原料藥成品尾料組成，無混合設備及操作記錄，該批次檢驗報告由上述18批檢驗報告數(shù)據(jù)組成，企業(yè)對該批產(chǎn)品進行了成品放行審核。

附表：新修訂藥品GMP認證現(xiàn)場檢查缺陷情況分布表

缺陷項數(shù)7060504030201*0缺陷項數(shù)證備驗員施品理證理理保設檢回與召人設產(chǎn)管驗管管量與與與量與件產(chǎn)質構房料質認文生委托與機廠物確與制產(chǎn)控生量質委托產(chǎn)品發(fā)運自檢質量管理機構與人員廠房與設施設備物料與產(chǎn)品確認與驗證文件管理生產(chǎn)管理質量控制與質量保證委托生產(chǎn)與委托檢驗產(chǎn)品發(fā)運與召回自檢

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