耐藥結(jié)核病對(duì)策

耐藥結(jié)核病對(duì)策

幾組數(shù)據(jù):1.全球結(jié)核病概況:(1).結(jié)核病發(fā)病率:

發(fā)達(dá)國(guó)家:20以下/10萬(wàn),亞洲和非洲:100－250/10萬(wàn),世界最窮國(guó)家:250/10萬(wàn)。

(2).全球近20億人受結(jié)核菌感染。

(3).現(xiàn)有201*萬(wàn)結(jié)核病人，其中75－80%有可能發(fā)生為多種耐藥病例。(4).每年新發(fā)生結(jié)核病人800－1000萬(wàn)。

(5).全球已有5000萬(wàn)人受到多種耐藥結(jié)核的感染。

(6).至少有1300萬(wàn)結(jié)核病例處于發(fā)生多種耐藥結(jié)核菌危險(xiǎn)中。(7).初步估算已有10萬(wàn)例多種耐藥病例。(8).每年有300萬(wàn)人死于結(jié)核病。

2.201*年全國(guó)第4次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示:

(1).全國(guó)活動(dòng)性肺結(jié)核患病率為367/10萬(wàn),菌陽(yáng)患病率為160/10萬(wàn),涂陽(yáng)患病率為122/10萬(wàn)。(1990年涂陽(yáng)患病率為107.6/10萬(wàn))。結(jié)核病死亡率為9.8/10萬(wàn)。

(2).估算:全國(guó)活動(dòng)性肺結(jié)核病人約500萬(wàn)人;結(jié)核病傳染源200萬(wàn)人;每年全國(guó)結(jié)核病死亡15萬(wàn)人,超過(guò)其它傳染病死亡之總和。

3.耐藥病例的增多是引起結(jié)核病蔓延的主要因素之一,我國(guó)屬于高耐藥性地區(qū)，起始耐藥率28.1%,繼發(fā)耐藥率41.1%。

耐藥結(jié)核病對(duì)策一.耐藥性的分類(lèi)及意義1.天然耐藥:

定義:指某些結(jié)核分枝桿菌未經(jīng)與某一特殊藥物接觸，天然對(duì)其具有耐藥性，是一種特異耐藥性。如:牛型→PZA，非洲型→TB1。意義:作為分類(lèi)學(xué)標(biāo)記用于菌種鑒定。2.野生型耐藥突變菌:

定義:指接觸藥物之前發(fā)生遺傳突變，對(duì)某些藥具有耐藥性的菌株，其出現(xiàn)的頻度依不同的藥物而異。如:PZA:10-4,RFP:10-7。意義:是不適當(dāng)治療時(shí)產(chǎn)生獲得性耐藥的基礎(chǔ)。3.原發(fā)耐藥性:

定義:從未接受過(guò)結(jié)核化療的人，由于感染了另一個(gè)病人的耐藥結(jié)核菌而對(duì)一種或一種以上抗結(jié)核藥物的耐藥性。

意義:原發(fā)耐藥特別是對(duì)多種藥物的原發(fā)耐藥是造成正規(guī)化療失敗的可能原因，也反映該地區(qū)結(jié)核病控制規(guī)程效能情況。4.初治耐藥性:

定義:包括原發(fā)耐藥性和未被發(fā)現(xiàn)的獲得耐藥性。意義:同原發(fā)耐藥性。5.獲得耐藥性:

定義:在治療過(guò)程中發(fā)生的一種或一種以上藥物的耐藥性。也稱(chēng)為繼發(fā)耐藥。意義:通常是由于治療不當(dāng)所致，是導(dǎo)致治療失敗的常見(jiàn)原因。6.耐多藥性:

定義:指對(duì)一種以上抗結(jié)核藥物耐藥，目前定義為至少對(duì)H.R二者耐藥。意義:是造成慢性病例的主要原因，在HIV感染情況下的多種耐藥病人�？稍诙唐趦�(nèi)死亡，給結(jié)核病控制帶來(lái)嚴(yán)重后果。二.耐藥性的差異:

1.地區(qū)差異:⑴發(fā)達(dá)國(guó)家:5%左右;⑵發(fā)展中國(guó)家:>15%;⑶我國(guó)1990年流調(diào):INH9.6%,SM11.8%;⑷城市或城鎮(zhèn)高于農(nóng)村。

不同地區(qū)的不同初治耐藥程度反映該地區(qū)結(jié)核病控制工作的發(fā)展情況和效能。2.年齡差異:青年人初治耐藥率高于老年人。

3.藥物差異:(1990年中國(guó))INH9.6%,SM11.8%,RFP2.7%,EMB4.4%。三.產(chǎn)生耐藥性的主要原因:1.單用藥或化療方案不合理。

(1).在結(jié)核菌群中對(duì)各抗結(jié)核藥存在不同頻度的耐藥變異菌株，在單一藥物治療情況下對(duì)該藥的敏感菌被殺死，耐藥變異菌生長(zhǎng)繁殖逐漸取而代之。(2).病灶中菌量越大，產(chǎn)生耐藥機(jī)會(huì)越大，需要聯(lián)合應(yīng)用的藥物越多。如:初治涂陽(yáng)強(qiáng)化期用4聯(lián)，初治涂陰用3聯(lián)，預(yù)防用藥可單用INH。(3).形成單用藥和方案不合理的因素:

A.醫(yī)生對(duì)抗結(jié)核藥應(yīng)用知識(shí)掌握不夠。B.對(duì)本地區(qū)結(jié)核菌起始耐藥情況不了解。C.不合理應(yīng)用抗結(jié)核藥試驗(yàn)治療。D.應(yīng)用間歇方案時(shí)沒(méi)有增加藥物劑量。E.對(duì)治療失敗病例僅更換或加上一種新的藥物。F.藥物的毒副反應(yīng)。

2.不規(guī)則間斷用藥。

(1).間斷用藥的最大問(wèn)題是失去了聯(lián)合用藥中的藥物間交叉殺滅耐藥變異菌的能力，使耐藥菌繁殖。

(2).由于細(xì)菌的延緩生長(zhǎng)期差異,使菌群再生長(zhǎng)期提早出現(xiàn)。舉例:R延緩生長(zhǎng)期1~2天可殺死耐INH菌。H延緩生長(zhǎng)期5~7天可殺死耐RFP菌。當(dāng)RFP斷藥超過(guò)2天時(shí)耐H菌可能生長(zhǎng)。當(dāng)INH斷藥超過(guò)6天時(shí)耐R菌可能生長(zhǎng)。(3).形成不規(guī)則用藥的因素:

A.缺乏對(duì)病人嚴(yán)格的化療管理和有效監(jiān)督,這是形成不規(guī)則用藥的最根本因素。

B.病人對(duì)堅(jiān)持規(guī)則用藥的認(rèn)識(shí)不足。C.藥物毒副反應(yīng)。D.人口流動(dòng)。E.其他疾病。F.經(jīng)濟(jì)因素。四.防止耐藥結(jié)核病發(fā)生的措施:

1.采用經(jīng)科學(xué)證明具有高效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。2.以傳染源為重點(diǎn)實(shí)施全面監(jiān)督化學(xué)療法(DOTS)。

3.有條件的推行固定劑量復(fù)合制劑或按方案要求的集藥物、監(jiān)督、宣傳為一體的新包捆組合版塊藥。

4.積極治療和管理耐藥病例，防止和減少耐藥菌的播散。5.開(kāi)展耐藥性情況的縱橫監(jiān)測(cè)。五.原發(fā)耐藥對(duì)初治方案的影響及對(duì)策:研究:不同原發(fā)耐藥情況的療效比較:分組:第1組:對(duì)各種藥物敏感第2組:耐H、S、E中1~3種藥第3組:耐R或同時(shí)耐S、E，但不耐H第4組:同時(shí)耐R、H

方案:2H3R3Z3E3(S3)/4H3R3或2HRZE(S)/4HR結(jié)果:

病例數(shù)6個(gè)月末菌陰數(shù)陰轉(zhuǎn)率%1組19219098.92組817693.8

3組201*904組251870小結(jié):

1.在一個(gè)地區(qū)定期監(jiān)測(cè)原發(fā)耐藥率及其趨勢(shì)是必要的。

2.在標(biāo)準(zhǔn)的6個(gè)月短程方案(每日或間歇)情況下，原發(fā)耐藥對(duì)療效的影響主要決定于耐藥種類(lèi)及其率的高低。同時(shí)耐H、R率高則對(duì)療效有一定影響，反之，影響不大。

3.在原發(fā)耐H、R高的地區(qū)，如果2個(gè)月痰菌無(wú)陰轉(zhuǎn)趨勢(shì)，可在做耐藥性測(cè)定的同時(shí)調(diào)整治療方案。

六.復(fù)發(fā)病人耐藥情況及復(fù)發(fā)病人治療方案的確定:1.各抗結(jié)核藥耐藥發(fā)生頻度為:(總例數(shù)448)

H20.9%，S17.6%，R11.1%，P7.8%，E2.9%，同時(shí)耐H、R為6.2%。2.結(jié)果:復(fù)發(fā)病人用初治菌陽(yáng)方案效果較差，較新發(fā)初治病人約低10%。

七.耐多藥慢性病例的治療途徑和目前可供選擇的藥物:(一).治療途徑:

1.采用由3個(gè)或3個(gè)以上敏感藥物組成的新方案:如TH-1321、氧氟沙星、左氧氟沙星、卡那霉素、卷曲霉素以及雖用過(guò)但仍是敏感的藥物。2.個(gè)案病例進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)以調(diào)整用藥劑量。(注意副反應(yīng)，有風(fēng)險(xiǎn)!)3.化療＋免疫療法:

如轉(zhuǎn)移因子、胸腺肽、烏體林斯、卡提素、微卡等，但只能是輔助用藥。

4.外科。5.研究新藥。(二).可供選擇的藥物:

1.氨基甙類(lèi)(如SM0.75g/d、Amikacin0.4g/d、KM1.0g/d)和多肽類(lèi)(CM0.75g/d)。

2.硫胺類(lèi):TH-1314、TH-13210.6g/d。

3.氟喹諾酮類(lèi):LVFX0.4g/d、OFLX0.4~0.6g/d。4.PAS針9~12g/d。

5.對(duì)氨基水楊酸異煙肼片0.9~1.2g/d。(對(duì)耐H有效)6.利福布丁(RFB)。7.環(huán)絲氨酸(CS)0.5g/d。8.氯苯吩嗪(CFM)0.1~0.2g/d。9.其它尚敏感的藥物，如EMB、PZA等。八.HIV感染與耐藥:

1.耐藥結(jié)核菌在HIV感染者中能快速傳染，易造成耐藥結(jié)核病的暴發(fā)流行。

2.HIV陽(yáng)性的結(jié)核病人在正規(guī)治療下產(chǎn)生獲得性耐藥者不多,痰菌陰轉(zhuǎn)率與HIV陰性者相似。九.HIV/AIDS者結(jié)核病治療原則:

1.化療方案要強(qiáng)，采用5~6種藥聯(lián)合,時(shí)間要長(zhǎng),但至今尚未確定“最佳方案和療程”。2.采用DOTS措施。

3.加強(qiáng)支持療法,預(yù)防感染。

4.采用多藥聯(lián)合治療AIDS。(雞尾酒病法)

201*年1月29日星期二

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耐藥結(jié)核病處理指南簡(jiǎn)介

耐藥結(jié)核病(DR-TB)是困擾結(jié)核病控制工作的一大難題。為了使全球?qū)�DR-TB的定義、預(yù)防、治療等方面有個(gè)比較統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，WHO于1997年組織Crofton等有關(guān)專(zhuān)家擬定了《耐藥結(jié)核病處理指南》(《GuidelinefortheManagementofDrug-ResistantTuberculosis》)。為供國(guó)內(nèi)同道參考，現(xiàn)將其主要內(nèi)容簡(jiǎn)介如下：

一、有關(guān)定義

1.DR-TB：指患者所排結(jié)核分支桿菌已對(duì)一種或多種抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病（常為肺結(jié)核）。其中原發(fā)耐藥(primaryresistance)指從未使用過(guò)抗結(jié)核藥物的患者產(chǎn)生的耐藥。初始耐藥(initialresistance)指臨床上不能肯定是否用過(guò)抗結(jié)核藥物的患者產(chǎn)生的耐藥。初始耐藥包括部分原發(fā)耐藥和部分不能肯定的獲得性耐藥。獲得性耐藥(acquiredresistance)是指曾使用過(guò)抗結(jié)核藥物患者產(chǎn)生的耐藥。

2.復(fù)治失�。褐富颊咴谥苯佣綄�(dǎo)下經(jīng)5個(gè)月復(fù)治方案治療或在全程督導(dǎo)下完成8個(gè)月療程后仍然排菌。上述復(fù)治方案為2SHRZE/1HRZE/5HRE（S為鏈霉素，H為異煙肼，R為利福平，Z為吡嗪酰胺，E為乙胺丁醇）。

3.慢性患者：指全程督導(dǎo)下經(jīng)WHO推薦的復(fù)治方案治療失敗者。慢性患者至少接受了兩個(gè)療程的化療，有的甚至多于兩個(gè)療程（完成或未完成療程）。他們通常排耐藥菌，且多為耐多藥菌。

4.耐多藥桿菌和耐多藥結(jié)核�。∕DR-TB）：耐多藥桿菌指至少對(duì)異煙肼和利福平產(chǎn)生耐藥者。MDR-TB指患者至少對(duì)異煙肼和利福平產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病。二、關(guān)于MDR-TB的預(yù)防

1.新患者：新患者是指從未用過(guò)抗結(jié)核藥物或使用抗結(jié)核藥物少于1個(gè)月者。專(zhuān)家們認(rèn)為，預(yù)防其產(chǎn)生耐藥的最佳措施，是對(duì)每一例新發(fā)菌陽(yáng)肺結(jié)核患者在直接督導(dǎo)下采用至少在頭2個(gè)月使用4種藥物（異煙肼,利福平,吡嗪酰胺,乙胺丁醇或鏈霉素）的有效短程化療（6或8個(gè)月）。

2.老患者：老患者是指曾接受抗結(jié)核藥物一個(gè)或幾個(gè)療程（完成或未完成療程）治療者。其排菌狀態(tài)包括：所排菌對(duì)所有抗結(jié)核藥物敏感；所排菌至少對(duì)異煙肼耐藥，但對(duì)利福平敏感；以及所排菌至少對(duì)異煙肼和利福平耐藥。由于在第

一個(gè)療程（采用WHO推薦方案或其他方案）化療失敗的患者，所排菌對(duì)所有抗結(jié)核藥物均敏感者所占的比例通常高于其他兩種排菌狀態(tài)。因此，專(zhuān)家們認(rèn)為在直接督導(dǎo)下使用WHO推薦的8個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案（2SHRZE/1HRZE/5HRE），能夠治愈大多數(shù)排敏感菌以及所排菌對(duì)異煙肼和（或）鏈霉素產(chǎn)生耐藥但對(duì)利福平仍敏感的患者。經(jīng)兩個(gè)療程化療（第二次為直接督導(dǎo)下的WHO標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案）失敗的患者，排耐藥菌的比例占多數(shù)（最多占80％），其中MDR-TB所占比例可高至50％。在此情況下，再使用WHO標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案似難能奏效。三、關(guān)于MDR-TB患者處理的基本原則

有關(guān)MDR-TB患者的處理，指南中共提出了8項(xiàng)基本原則，它們是：1.設(shè)立專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)：設(shè)立的專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)MDR-TB患者的治療和管理等工作。國(guó)家衛(wèi)生主管部門(mén)應(yīng)制訂強(qiáng)有力的藥物管理?xiàng)l例，以限制抗結(jié)核藥物特別是二線備用藥物的濫用，從而防止難治性結(jié)核病的發(fā)生。

2.制訂合理的化療方案：為患者制訂合理的化療方案非常重要，事先需了解患者曾用過(guò)哪些方案，是否使用了方案中的所有藥物和用藥時(shí)間，以及每次化療期間和化療后痰細(xì)菌學(xué)檢查情況（至少有直接涂片結(jié)果，可能的話做培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)）。

3.進(jìn)行可靠的藥敏試驗(yàn)：設(shè)立的專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)，須能做培養(yǎng)和進(jìn)行可靠的耐藥性測(cè)定。其藥敏試驗(yàn)的質(zhì)量，應(yīng)由國(guó)家或國(guó)際級(jí)參比實(shí)驗(yàn)室定期核查。

4.有可靠的藥物供應(yīng)：設(shè)立的專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)，還須保質(zhì)保量提供二線備用藥物，以保證每一例患者的治療都能順利完成。

5.重在預(yù)防：MDR-TB的產(chǎn)生，總是由治療不當(dāng)引起，包括制訂不可靠的化療方案、使用不可靠的藥物以及未能保證患者按醫(yī)囑全程足量用藥。其主要解決辦法，不在管理，而在預(yù)防。

6.對(duì)新發(fā)和復(fù)治患者使用WHO標(biāo)準(zhǔn)化療方案：對(duì)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗的患者，復(fù)發(fā)患者以及曾過(guò)早中斷治療又重新接受治療的患者，應(yīng)予WHO復(fù)治方案治療。使用WHO復(fù)治方案者，大多數(shù)可以治愈。多數(shù)治療失敗患者，是由于使用不合理的化療方案和（或）未能確保足量和在直接面視下用藥引起。只有極少數(shù)失敗患者，是由于對(duì)該復(fù)治方案中3種或3種以上藥物產(chǎn)生初始耐藥所致。7.視MDR-TB由治療不當(dāng)引起：由治療不當(dāng)引起的MDR-TB患者，要由設(shè)立的

專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)認(rèn)真評(píng)估。

8.長(zhǎng)期投入人力和財(cái)力資源：為MDR-TB而設(shè)立的專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)，需要大量經(jīng)費(fèi)，需要一批技術(shù)熟練、經(jīng)驗(yàn)豐富的專(zhuān)家負(fù)責(zé)實(shí)施各項(xiàng)工作。長(zhǎng)期穩(wěn)定的人力和財(cái)力資源須有保障。

四、關(guān)于顯性MDR-TB（apparentMDR-TB）的評(píng)估

1.注意事項(xiàng)：（1）應(yīng)知道地方實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的MDR結(jié)果不一定可信。如果報(bào)告的是1次藥敏試驗(yàn)結(jié)果，且與臨床資料不太相符，重做1次試驗(yàn)，最好2次。（2）如果WHO標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案對(duì)患者無(wú)效，要記住許多治療失敗是由于患者未按醫(yī)囑用藥而非MDR桿菌所致。（3）須懂得了解患者具體服藥情況的重要性，并向患者解釋清楚。有些患者不愿承認(rèn)治療失敗是由于自己的過(guò)錯(cuò)引起，此時(shí)應(yīng)在患者不在場(chǎng)時(shí)詢(xún)問(wèn)患者的家屬、經(jīng)治醫(yī)師，或檢查其過(guò)去的病史記錄。（4）不要因?yàn)閲?guó)內(nèi)有標(biāo)準(zhǔn)化療方案，就認(rèn)為患者已按醫(yī)囑用藥。應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者和知情者，并檢查相關(guān)記錄。

2.資料的收集：包括診斷日期，各次化療開(kāi)始、完成或停止日期，用藥及不同時(shí)間痰涂片、培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)、X線檢查結(jié)果和臨床資料。

3.評(píng)估復(fù)治方案失敗的標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)治失敗與否的判斷主要依據(jù)細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果，但并非所有菌陽(yáng)結(jié)果都意味著復(fù)治“失敗”，應(yīng)酌情而定。（1）痰菌持續(xù)陽(yáng)性：①如果采用復(fù)治方案2～3個(gè)月后痰菌直接涂片仍然陽(yáng)性，應(yīng)仔細(xì)檢查患者是否按醫(yī)囑用藥。因患者未按醫(yī)囑用藥，是復(fù)治“失敗“最常見(jiàn)的原因。在某些重癥患者，痰菌陰轉(zhuǎn)所需時(shí)間可能會(huì)較長(zhǎng)，此時(shí)不應(yīng)急于改變化療方案。如直接涂片發(fā)現(xiàn)菌量減少，且患者臨床和放射學(xué)都有改善，實(shí)際上說(shuō)明是在好轉(zhuǎn)。②如復(fù)治至5～6個(gè)月時(shí)痰菌仍然陽(yáng)性，雖看似治療失敗，但患者未按醫(yī)囑用藥仍為其最常見(jiàn)原因。如患者確實(shí)已按醫(yī)囑用藥，則其很可能對(duì)所有所用藥物產(chǎn)生了耐藥。做痰涂片和培養(yǎng)，可能的話對(duì)化療4～5個(gè)月時(shí)培養(yǎng)陽(yáng)性的標(biāo)本盡早做藥敏試驗(yàn)。③上述時(shí)間獲得陽(yáng)性培養(yǎng)非常重要。如痰菌直接涂片陰性而培養(yǎng)陽(yáng)性（如復(fù)治2～3個(gè)月后），則可能為痰菌完全陰轉(zhuǎn)的過(guò)渡期。（2）痰菌復(fù)陽(yáng)現(xiàn)象：復(fù)治過(guò)程中，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)痰涂片起初陰轉(zhuǎn)（或弱陽(yáng)性）后又持續(xù)陽(yáng)性現(xiàn)象。這通常提示，化療失敗是由于患者停藥或?qū)λ�有所用藥物產(chǎn)生耐藥所致。此時(shí)，應(yīng)做培養(yǎng)并對(duì)陽(yáng)性培養(yǎng)標(biāo)本做藥敏試驗(yàn)。（3）耐藥結(jié)果的報(bào)告：由于實(shí)驗(yàn)室間耐藥性

測(cè)定結(jié)果的可靠性存在差異，所以不可輕信。應(yīng)認(rèn)真檢查臨床資料，特別是痰菌檢查情況。如藥敏試驗(yàn)結(jié)果與臨床不符，可能的話與細(xì)菌學(xué)家共同商討，重做試驗(yàn)，切不可輕易更改化療方案。制訂適宜化療方案時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者所有能獲得的資料綜合考慮。（4）放射學(xué)線惡化：X線胸片惡化，可能預(yù)示復(fù)治失敗，但也可能由間發(fā)性肺炎、肺栓塞和并發(fā)的癌癥引起。明顯的X線惡化，如不伴有細(xì)菌學(xué)惡化，很少是由結(jié)核病引起。（5）臨床惡化：因患者臨床惡化可由其他很多疾病引起，故對(duì)判斷復(fù)治失敗與否意義不大。如果不伴有細(xì)菌學(xué)或放射學(xué)惡化，僅臨床惡化不能說(shuō)明就是由結(jié)核病引起。

4.對(duì)患者耐藥結(jié)果的解釋?zhuān)和ㄟ^(guò)上述有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)綜合分析，判斷患者是否已經(jīng)產(chǎn)生耐藥以及耐何種藥。如果復(fù)治真的失敗，要知道失敗的原因可能是由于患者未按醫(yī)囑用藥，或由于患者對(duì)所有所用藥物產(chǎn)生了耐藥。當(dāng)對(duì)患者所用藥物知之甚少，又缺少甚至無(wú)痰菌資料時(shí)，須根據(jù)自己所能掌握的資料加以判斷。五、有關(guān)抗MDR-TB藥物

1.主要抗結(jié)核藥物：①鏈霉素：由于乙胺丁醇作為第四種藥物廣泛用于WHO新發(fā)患者標(biāo)準(zhǔn)方案，且在WHO復(fù)治標(biāo)準(zhǔn)方案中鏈霉素僅用于頭2個(gè)月，所以耐鏈霉素者比較少見(jiàn)。②吡嗪酰胺：患者對(duì)吡嗪酰胺不易產(chǎn)生耐藥，即使產(chǎn)生耐藥也難以通過(guò)藥敏試驗(yàn)證實(shí)。由于吡嗪酰胺在酸性環(huán)境（巨噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核分支桿菌）具有殺菌作用，將之伍用鏈霉素或其他氨基糖甙類(lèi)藥物（對(duì)巨噬細(xì)胞外活躍增殖菌有效）是明智的，因?yàn)榭梢垣@得巨噬細(xì)胞內(nèi)外的最大殺菌作用。③乙胺丁醇和氨硫脲：如在WHO標(biāo)準(zhǔn)化療方案的繼續(xù)期（對(duì)新發(fā)患者和復(fù)治患者）使用這兩種藥物，其對(duì)顯性MDR-TB患者很可能無(wú)效。如果藥敏試驗(yàn)結(jié)果示患者對(duì)乙胺丁醇仍敏感，則伍用之可能會(huì)有助于防止患者對(duì)其他敏感藥產(chǎn)生耐藥。氨硫脲是一種極弱的抑菌藥，對(duì)MDR-TB的治療幾乎不起多大作用（除非作為最后的選擇）。與硫胺類(lèi)（thioamides）藥伍用時(shí)有產(chǎn)生交叉耐藥和其他毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)。因其可能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，已禁用于HIV陽(yáng)性患者。

2.二線抗結(jié)核藥物：①氨基糖甙類(lèi)：A.卡那霉素：價(jià)格便宜，但在一些國(guó)家主要用于結(jié)核病以外疾病的治療。B.丁胺卡那霉素：療效和卡那霉素一樣，但患者耐受性較卡那霉素好，價(jià)格較卡那霉素貴。C.卷曲霉素：很貴，但對(duì)耐鏈霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素患者十分有用。②硫胺類(lèi)：乙硫異煙胺(ethionamide)

和丙硫異煙胺(prothionamide)是具有殺菌作用的同一活性物質(zhì)的兩種不同形式，在某些患者中后者較前者易于耐受。③氟喹諾酮類(lèi)：氧氟沙星和環(huán)丙沙星有完全交叉耐藥，其殺菌作用雖小，但和其他藥物伍用時(shí)有用。施帕沙星因嚴(yán)重皮膚副作用而盡可能不用。諾氟沙星因血藥濃度低而不應(yīng)使用。④環(huán)絲氨酸［或特立齊酮(terizidone)］：屬同一類(lèi)抑菌劑，只是配方不同，與其他抗結(jié)核藥物間無(wú)交叉耐藥。其對(duì)防止患者對(duì)其他敏感藥物產(chǎn)生耐藥可能有用，但因毒副作用大而應(yīng)用受限。⑤對(duì)氨基水楊酸：為抑菌劑，對(duì)防止患者對(duì)異煙肼和利福平及其他殺菌藥產(chǎn)生耐藥有用。⑥其他：利福平衍生物：如利福布丁由于與利福平幾乎有完全交叉耐藥（尤其當(dāng)患者對(duì)利福平產(chǎn)生獲得性耐藥時(shí)），不能使用。氯法齊明（clofazimine）：對(duì)麻風(fēng)分支桿菌和潰瘍分支桿菌有些作用，但對(duì)結(jié)核分支桿菌無(wú)效。

3.交叉耐藥：（1）硫胺類(lèi)和氨硫脲：乙硫異煙胺和丙硫異煙胺間存在完全交叉耐藥。硫胺類(lèi)和氨硫脲通常也存在交叉耐藥：氨硫脲的自然耐藥菌株通常仍對(duì)乙硫異煙胺和丙硫異煙胺敏感，而耐乙硫異煙胺和丙硫異煙胺的菌株，通常（＞70％）同時(shí)耐氨硫脲。（2）氨基糖甙類(lèi)：耐鏈霉素的菌株通常對(duì)卡那霉素和丁胺卡那霉素敏感；耐卡那霉素的菌株對(duì)丁胺卡那霉素會(huì)產(chǎn)生完全交叉耐藥;耐卡那霉素和丁胺卡那霉素的菌株也同時(shí)耐鏈霉素。耐鏈霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素的菌株，常對(duì)卷曲霉素仍敏感。（3）氟喹諾酮類(lèi)：氧氟沙星、環(huán)丙沙星和施帕沙星均與所有氟喹諾酮類(lèi)藥有完全交叉耐藥。由于將來(lái)一些更高效的新喹諾酮類(lèi)藥（如左氧氟沙星）可能會(huì)取代氧氟沙星，故使用氧氟沙星時(shí)應(yīng)慎重。氟喹諾酮類(lèi)與其他類(lèi)藥沒(méi)有交叉耐藥。（4）環(huán)絲氨酸和特立齊酮：兩藥間有完全交叉耐藥，但與其他類(lèi)藥無(wú)交叉耐藥。六、關(guān)于MDR-TB化療方案的選擇

專(zhuān)家們認(rèn)為：對(duì)除耐異煙肼外還耐或可能耐鏈霉素和（或）氨硫脲（但非利福平）者，采用WHO標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案（2HRZES/1HRZE）強(qiáng)化期療效應(yīng)該很好。對(duì)至少耐異煙肼和利福平者，采用WHO標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案失敗者，以及采用結(jié)核病控制規(guī)劃外多種不合理化療方案者，應(yīng)注意以下幾個(gè)方面：（1）因這些患者常需使用一些二線藥物，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)向患者交代清楚，為了生存必須忍受這些藥物的任何副作用，且必須在直視下按醫(yī)囑用藥，至少至痰菌陰轉(zhuǎn)。醫(yī)務(wù)人員還須向患者予

以明確、全面的解釋?zhuān)�以及長(zhǎng)期精神上的關(guān)心和支持。（2）制訂化療方案時(shí)，應(yīng)選用患者仍敏感或可能仍敏感的最有效藥物，首選患者尚未用過(guò)的藥物。（3）強(qiáng)化期方案應(yīng)至少由3種敏感藥物組成，最好是4或5種藥物。在這些藥物中，最好伍用注射用氨基糖甙類(lèi)和吡嗪酰胺（因患者對(duì)其很少產(chǎn)生耐藥，即使用過(guò)亦可再用）。當(dāng)患者痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)，可以撤銷(xiāo)1種或1種以上藥物，最好是引起副作用的藥物。（4）為防復(fù)發(fā)，痰菌陰轉(zhuǎn)后應(yīng)至少繼續(xù)使用這些較弱化療方案18個(gè)月。（5）選用任何化療方案，特別是含有較弱藥物的方案，患者應(yīng)每日用藥，且在直接面視下進(jìn)行。此外，還須在第2～6個(gè)月間每月進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢查（涂片和培養(yǎng)），隨后每3個(gè)月1次，直至治療結(jié)束。

1.療前未獲藥敏試驗(yàn)結(jié)果時(shí)化療方案的選擇：采用WHO標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案治療失敗時(shí)，如開(kāi)始新方案前未獲藥敏試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)制訂一個(gè)三線方案，至少選用3種從未用過(guò)的藥物卡那霉素、乙硫異煙胺、氧氟沙星，以及吡嗪酰胺；痰菌陰轉(zhuǎn)（通常3～4個(gè)月后）后，如藥敏試驗(yàn)結(jié)果仍不能獲得，18個(gè)月繼續(xù)期應(yīng)使用乙硫異煙胺和氧氟沙星。

2.療前或強(qiáng)化期獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果時(shí)化療方案的選擇：（1）患者耐異煙肼但對(duì)利福平敏感：①單耐異煙肼或同時(shí)耐鏈霉素和（或）氨硫脲：化療頭3個(gè)月使用WHO標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案（2SERHZ/1ERHZ），痰菌涂片陰轉(zhuǎn)后使用利福平和乙胺丁醇直至第9個(gè)月末。②耐異煙肼和乙胺丁醇（耐或不耐鏈霉素）：使用利福平和乙硫異煙胺至少9個(gè)月，強(qiáng)化期伍用吡嗪酰胺和1種氨基糖甙類(lèi)藥物（耐鏈霉素時(shí)用卡那霉素或丁胺卡那霉素；耐鏈霉素和卡那霉素時(shí)用卷曲霉素）直至痰菌涂片陰轉(zhuǎn)。如無(wú)乙硫異煙胺，可代用氧氟沙星。（2）患者至少已耐異煙肼和利福平：①耐異煙肼和利福平（耐或不耐鏈霉素）：此時(shí)須采用5藥方案。強(qiáng)化期用乙硫異煙胺加氧氟沙星加另一種抑菌藥物（如可能的話用乙胺丁醇）加吡嗪酰胺和一種氨基糖甙類(lèi)藥，至少使用3個(gè)月，或直至痰菌涂片陰轉(zhuǎn)。繼續(xù)期采用乙硫異煙胺加氧氟沙星加另一種抑菌藥，痰菌涂片陰轉(zhuǎn)后至少繼續(xù)使用18個(gè)月。②耐異煙肼、利福平和乙胺丁醇（同時(shí)耐或不耐鏈霉素）：強(qiáng)化期采用乙硫異煙胺加氧氟沙星加另一種抑菌藥（環(huán)絲氨酸或?qū)Π被�水楊酸）再加吡嗪酰胺和一種氨基糖甙類(lèi)藥至少3個(gè)月或直至痰菌涂片陰轉(zhuǎn)。繼續(xù)期痰菌陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)使用乙硫異煙胺加氧氟沙星加環(huán)絲氨酸（或?qū)Π被�水楊酸）至�?8個(gè)月。結(jié)核分支桿菌對(duì)

吡嗪酰胺產(chǎn)生耐藥的資料常不能得到，但耐吡嗪酰胺一經(jīng)證實(shí)且與臨床資料吻合，應(yīng)停用吡嗪酰胺而代之以環(huán)絲氨酸或?qū)Π被�水楊酸。七、關(guān)于外科治療的地位

指南中指出：當(dāng)患者只對(duì)2～3種較弱藥物敏感，而對(duì)其他抗結(jié)核藥物產(chǎn)生或可能產(chǎn)生耐藥時(shí)，應(yīng)考慮手術(shù)。如果患者有一大的局限的空洞,僅有少量其他病變，肺功能尚可，只有2～3種較弱的藥物可用，也應(yīng)盡量考慮手術(shù)。為了避免術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，手術(shù)宜選在菌量最低時(shí)進(jìn)行。如果只能采用很弱的化療方案，最佳手術(shù)時(shí)間為化療2個(gè)月后。手術(shù)后，應(yīng)至少繼續(xù)使用同一化療方案18個(gè)月。

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