梅山鎮(zhèn)201*上半年消防安全工作總結(jié)

梅山鎮(zhèn)201*年度上半年消防安全工作總結(jié)

消防工作“責任重于泰山”，為了切實作好201*年度的消防安全工作，在市委、市政府的正確領導下，在消防大隊的大力指導下，我鎮(zhèn)堅決貫徹《中華人民共和國消防法》、《福建省關于落實政府及其部門消防安全責任制的若干規(guī)定》，大力開展“三合一”場所專項整治、消防安全“五大活動”工作，樹立經(jīng)濟社會協(xié)調(diào)、安全、和諧發(fā)展的理念，把消防安全工作作為各項工作的重中之重來抓，確保今年來無發(fā)生人員傷亡火災事故。下面將我鎮(zhèn)上半年消防安全工作總結(jié)如下：

一、主要做法

（一）、落實消防工作責任制、切實加強組織領導。消防工作事關人民生命財產(chǎn)安全和社會穩(wěn)定。為此，我鎮(zhèn)把消防工作作為一項長期性、經(jīng)常性的工作來抓，并以強有力的組織來保障。專門成立了以鎮(zhèn)長為組長，分管政法和分管安全的副鎮(zhèn)長為副組長，相關部門負責人為成員的領導小組，下設辦公室，負責全鎮(zhèn)消防工作的部署、監(jiān)督、檢查。各村(居)、企事業(yè)單位也都成立了相應的消防安全工作小組，確定專人分管。年初，政府制定消防安全責任狀頒發(fā)至各村、各安委會成員單位，切實增強了各村（居）和企事業(yè)單位的消防安全責任意識，把消防安全工作任務層層分解到村、社區(qū)和企事業(yè)單位，并實行隱患事故排查責任制，健全了防火例會制度、消防活動日制度、學習培訓制度、安全隱患零報告制度及消防安全檢查制度，通過制度建設來

規(guī)范、推動各項工作的開展。

（二）、夯實消防基礎設施建設、加強消防硬件投入。消防工作“防范勝于救災”。從眾多的火災事故來看，完善消防設施是減輕火災損失的重要保障。因此，我鎮(zhèn)本著“一分消防投入，十分安全回報”的理念，在加快經(jīng)濟建設的同時，十分重視消防基礎設施建設。一是搞好消防規(guī)劃。在總體規(guī)劃編制的同時重新編制了消防基礎設施規(guī)劃，以適應在今后我鎮(zhèn)消防工作發(fā)展的需要。二是加大消防硬件投入。今年來共新增豐溪開發(fā)區(qū)消防給水管網(wǎng)及消火栓5個、格內(nèi)村消防給水管網(wǎng)及消火栓5個，通過消防硬件投入，全鎮(zhèn)的消防給水管網(wǎng)大面積覆蓋鎮(zhèn)區(qū)和307省道兩側(cè)村莊，消防設施不斷更新和完善，防御撲救火災的能力得到進一步提高。

（三）、組建消防專職隊伍、開展應急救援演練

“預防為主、防消結(jié)合”是我國消防工作方針，預防工作做得再好，也無法確保不發(fā)生消防火災。因此火災發(fā)生時，有沒有撲救力量把火災消滅在初起階段就顯得至關重要。我鎮(zhèn)結(jié)合本鎮(zhèn)實際，一是在轄區(qū)范圍內(nèi)建立了群防群治隊伍，完善村（居）義務消防隊建設，構筑全民消防防控體系。二是結(jié)合開展“三年行動”工作，督促轄區(qū)公共聚集場所和人員密集場所，加強消防隊伍建設，定期開展消防演練，提升了企事業(yè)單位自救與互救能力。三是按照“五大活動”方案要求，督促各居住小區(qū)每棟居住樓配備消防宣傳員。

（四）、開展消防安全宣傳教育、注重創(chuàng)新宣傳形式。

長期以來，由于種種原因，消防宣傳教育形式局限于拉幾條橫幅、貼幾張標語、印發(fā)幾本宣傳資料，過于單調(diào)和表面化。針對這些問題，我鎮(zhèn)采取以廣大人民群眾喜聞樂見的形式和各種傳播媒體大力開展消防安全宣傳教育，并要求鎮(zhèn)文化站、廣播站等單位密切配合，經(jīng)常性地開展消防宣傳教育。在實際工作中，我們還把消防宣傳教育融入到文明鄉(xiāng)鎮(zhèn)、平安鄉(xiāng)鎮(zhèn)創(chuàng)建工作之中；元月20日，邀請泉州子安防火中心的講師到我鎮(zhèn)進行消防安全知識培訓講座，通過培訓，提高干部群眾的火災預防能力、初起火災的撲救能力、火場逃生能力；每次安全生產(chǎn)會議前，開展圖片、法律法規(guī)、安全知識、觀看火災紀實等宣傳，有力地提高了干部群眾的消防安全意識和消防法制意識；指導督促人員密集場所等重點企事業(yè)單位，加強員工“三級教育”，從業(yè)人員熟練掌握“三會”。

（五）、開展消防檢查整治，遏制火災事故萌芽�！半[患險于明火”。我鎮(zhèn)現(xiàn)有企事業(yè)160余家，消防工作量大面廣、事故隱患屢禁不止。為努力做好防范工作，我們在抓好消防宣傳教育的同時，開展定期或不定期的消防檢查。一是繼續(xù)加大“三合一”場所專項整治工作，及時發(fā)現(xiàn)問題、采取有效措施、限期整改、消除隱患，同時對去年排查出來已整改“三合一”場所，不定期檢查，防止回潮。二是在元旦、春節(jié)、五一節(jié)等節(jié)日期間，加大消防安全大檢查工作，著重對娛樂場所、人員密集場所等易發(fā)生群死群傷事故的行業(yè)進行檢查整治。今年以來在消防安全大檢查專中，重點檢查各類企業(yè)80余家，發(fā)現(xiàn)問題20余

家，下發(fā)整改通知6份。通過檢查，整治了各類消防隱患，配備完善了消防設施，落實了消防責任制，提升了從業(yè)人員消防常識，努力把火災事故降低到最低限度。

二、存在問題

一是農(nóng)村消防存在問題較多。相對鎮(zhèn)區(qū)和各企事業(yè)單位而言，農(nóng)村消防工作起步較晚,消防投入少，消防基礎設施比較匱乏，群眾消防意識淡薄，隨著農(nóng)村生活發(fā)生變化,火災隱患也隨之增多，這是下一步消防工作亟待解決的一個問題。

二是個別企業(yè)主還沒有從思想上真正重視消防工作，急功近利，漠視消防安全，沒有把消防安全落實到企業(yè)的規(guī)劃、選址、設計、施工、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)，消防歷史欠賬較多。

三、下一步工作計劃

一是要加強各部門協(xié)作配合，全面推進全鎮(zhèn)消防工作；二是要建立和完善鎮(zhèn)、村、企業(yè)三級消防管理長效機制；三是要樹立人人為消防，消防為人人的全方位觀念，全面提升消防宣傳教育工作；四是要全面提升全鎮(zhèn)消防基礎設施建設；五是要繼續(xù)加強鎮(zhèn)、村、企業(yè)的消防隊伍建設。

梅山鎮(zhèn)人民政府二一一年六月二十一日

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腫瘤靶向熱化療

摘要靶向熱化療結(jié)合熱療的優(yōu)勢與靶向給藥的特點，使熱療與化療相互促進，提高局部藥物濃度，降低全身毒性，增強腫瘤治療的效果。為達到靶向熱化療的目的，多種新型藥物載體被開發(fā)出來。本文就溫敏材料及磁性材料介導的靶向熱化療做一綜述。關鍵詞靶向熱化療脂質(zhì)體溫敏多聚物磁性微波吸收劑

一、概述

腫瘤熱療（hyperthermia）是通過加熱治療腫瘤的一種方法，利用有關物理能量在組織中沉淀而產(chǎn)生熱效應，使腫瘤組織溫度上升到40~43℃，并維持一段時間，達到既使腫瘤縮小或消除，又不損傷正常組織目的的一種治療方法。[1]

腫瘤化療作為惡性腫瘤治療的三大主要方法之一，應用普遍。但是，化療也面臨著種種問題�；�療藥物對于正常細胞與腫瘤細胞有著同樣的毒性，這就造成了種種副作用。如果降低藥物濃度以減少這些副作用，就會同時降低對腫瘤的控制效果；反之如增加劑量，在增加療效的同時也會增加副作用。為了打破這一僵局，人們正在不斷嘗試新的靶向給藥途徑。

本文就熱療協(xié)同下的靶向給藥方法做一綜述。二、

熱化療的機理

（一），熱療抗癌機制：

單純熱療具有強烈的細胞損傷作用，腫瘤熱療的基礎是基于腫瘤組織和正常組織對溫度的敏感性不同。一般認為熱療抗腫瘤的機制主要有:1,腫瘤細胞膜結(jié)構的破壞，細胞內(nèi)溶物外溢，癌細胞死亡；2,抑制腫瘤細胞的DNA多聚酶、連接酶活性，并以p53依賴和非依賴方式引起細胞凋亡；3,損傷及抑制腫瘤血管生成；4,改變腫瘤微環(huán)境PH值，影響腫瘤代謝；5,提高機體對腫瘤組織的免疫力等。[2]

（二），熱療與化療的協(xié)同機制

熱療與化療藥物可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。

1,熱療促進藥物進入腫瘤細胞。藥物在腫瘤細胞內(nèi)達到一定有效藥物濃度是發(fā)揮作用的前提。高溫狀態(tài)下,癌細胞膜流動性增高,腫瘤血管通透性增高,化療藥物進入并蓄積于癌細胞內(nèi)增多[3]。生理狀態(tài)下細胞可以通過藥泵將藥物泵出細胞外，保護細胞免受損傷。熱療可以改變細胞膜的通透性，降低細胞膜的離子泵功

能，促進藥物的滲透吸收。[4]

2,抑制腫瘤細胞對化療藥物損傷的修復熱療促進藥物誘發(fā)腫瘤細胞凋亡。很多化療藥物可以通過不同機理最終誘發(fā)細胞調(diào)亡，熱療可以促進這一進程。[5]3,熱療易在腫瘤組織中心部位達到較高的溫度，中心部位酸性環(huán)境下熱療更易誘發(fā)腫瘤細胞凋亡。加熱改善了腫瘤周邊血循環(huán)，血液量增加有利于藥物進入，對周邊部位化療具有優(yōu)勢。因此，熱療與化療聯(lián)合可覆蓋腫瘤病灶的全部。[6]由于高熱時腫瘤細胞內(nèi)環(huán)境及周圍環(huán)境的改變,增加了細胞對化療藥物或細胞因子的敏感性,抑制或減輕腫瘤細胞耐藥性的產(chǎn)生等,在這方面的臨床報道非常多。如:多柔比星和博耒霉素(膽管癌細胞株KK-47的臨床試驗);美法侖(惡性黑素瘤細胞株A2058);腫瘤壞死因子α(TNF-α)(臨床試驗)等。研究還發(fā)現(xiàn),在高熱條件下,多柔比星對有和沒有多柔比星抗性的腫瘤細胞具有同樣的毒性。這些研究提示,熱療對于晚期對化療有耐藥性的病人是一種必要的輔助治療措施。但是也有例外現(xiàn)象,無論在給藥之前還是在給藥之后進行熱療,高熱均降低了依托泊甙(VP-16)的細胞毒性,但高熱對依托泊甙的細胞吸收和拓撲異構酶的活性并沒有影響。[7]

三，熱控釋靶向給藥

因為熱療本身對腫瘤的殺傷作用及其與化療的協(xié)同作用，人們考慮采用腫瘤區(qū)域熱療，通過熱控釋靶向給藥系統(tǒng)，達到藥物在指定部位的釋放，從而起到靶向熱化療的作用。

（一）熱敏脂質(zhì)體介導下的靶向熱化療

自從Yatvin[8]1978年在Scince上首次發(fā)表有關二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC）脂質(zhì)體的溫度敏感作用和將其作為熱靶向藥物載體的可能性以來，熱敏脂質(zhì)體一直是藥物靶向投遞領域的一個研究熱點，并且從一開始它就和腫瘤熱療結(jié)合起來。

熱敏脂質(zhì)體又稱溫度敏感脂質(zhì)體，它指在高于脂質(zhì)體相變溫度的加熱溫度下，脂質(zhì)體攜帶的藥物迅速釋放于加熱部位而產(chǎn)生熱靶向作用。它有效利用了脂質(zhì)體和熱療的雙重優(yōu)勢來提高治療效果,降低毒副作用。[9]1,熱敏脂質(zhì)體的釋藥機理

在正常的體溫下,脂質(zhì)體膜呈致密排列的膠晶態(tài),親水性藥物很難透過脂質(zhì)體

膜而擴散出來。當脂質(zhì)體隨血液循環(huán)經(jīng)過被加熱的靶器官時,局部的高溫使磷脂分子運動加強,脂質(zhì)體膜的結(jié)構發(fā)生變化,原來排列整齊致密的膠晶態(tài)磷脂雙分子層在較高溫度下變成疏松混亂的液晶態(tài)。脂質(zhì)體在由凝膠態(tài)轉(zhuǎn)變到液晶結(jié)構的相變溫度(Ｔｍ)時,其磷脂的脂酰鏈紊亂度及活動度增加,膜的流動性也增大,這種結(jié)構的變化導致脂質(zhì)體膜的通透性發(fā)生改變,脂質(zhì)體內(nèi)部包封的藥物借助于跨膜濃度梯度而大量擴散到靶器官中,在靶部位形成較高的藥物濃度,對周圍的腫瘤細胞產(chǎn)生較強的殺傷作用,從而達到局部化療的作用;而偏出相變溫度時藥物釋放則緩慢。因此,根據(jù)這一原理用相變溫度較低的類脂制備的脂質(zhì)體,在未加熱的器官中藥物濃度比較低,對正常細胞產(chǎn)生的殺傷作用很小,使化療藥物所致的惡心、嘔吐等副作用明顯降低,減輕了病人的痛苦,增加了用藥的順應性;而當機體全身或局部溫度升高到41～42℃時,就可以引起脂質(zhì)體迅速釋放內(nèi)含藥物,發(fā)揮藥效。[10]

2,熱敏脂質(zhì)體的制備材料

制備脂質(zhì)體的基本材料是磷脂。合成磷脂是純合物，它的相變溫度（Ｔm）與極性基團、脂及鏈有關:脂肪鏈碳分子越多，不飽和度越小，Ｔm越大。兩種Ｔm相差不大的合成磷脂混合后制備的脂質(zhì)體類似“共熔混合物”，它的相變溫度介于兩種磷脂之間，由兩者的比例決定，相變范圍變寬。由于人體組織不能承受45C以上的高溫，大大限制了熱敏脂質(zhì)體的材料組成。只有DPPC、二棕櫚酰磷脂酰甘油（DPPG）和二棕櫚酰神經(jīng)鞘磷脂（DPSP）的相變溫度合適。目前DPPC成為熱敏脂質(zhì)體的主要材料之一，通過加入其他不同碳鏈長度的磷脂來調(diào)節(jié)脂質(zhì)體膜的釋放特性。[11]

天然磷脂也可作為制備熱敏脂質(zhì)體的材料,但是由于組成天然磷脂的脂酰基的烴鏈長短不一,當脂質(zhì)體周圍環(huán)境的溫度升高,磷脂分子運動加速,各大小不一的烴鏈分子從整齊排列的脂質(zhì)體膜中逃逸出來的臨界溫度不一,因此天然磷脂沒有固定的相變溫度。[10]

但合成磷脂價格高，產(chǎn)量有限，不易保存，制備的脂質(zhì)體很難進行臨床研究和大規(guī)模生產(chǎn)。而天然磷脂脂質(zhì)體國內(nèi)外生產(chǎn)有多個品種。因此，如果能以天然磷脂脂質(zhì)體為主開發(fā)成功熱敏脂質(zhì)體將具有重要的科學意義和生產(chǎn)利用價值。已經(jīng)有人對此作了初步研究，Chelvi[12]等用天然卵磷脂和膽固醇（摩爾比為7:1）及乙醇制備出相變溫度為43C的熱敏脂質(zhì)體。

3,適于制備熱敏脂質(zhì)體的藥物

熱敏脂質(zhì)體主要借助于不同溫度時脂質(zhì)體膜結(jié)構的變化來調(diào)節(jié)藥物的釋放,油溶性藥物的跨膜擴散受脂質(zhì)體膜結(jié)構變化的影響較大,因而水溶性或兩親性藥物較適合于制備熱敏脂質(zhì)體。同時如果該藥物與熱療有協(xié)同作用,則局部化療與熱療結(jié)合,效果會更好。文獻中出現(xiàn)最多的也是水溶性的氨甲喋呤和順鉑。兩親性的阿霉素制備成熱敏脂質(zhì)體后也有較好的釋放效果。

近來包封脂溶性藥物的脂質(zhì)體也開始出現(xiàn)，以紫杉醇脂質(zhì)體為代表。目前國外被批準用于臨床的有阿霉素脂質(zhì)體、柔紅霉素脂質(zhì)體等，正在進行臨床試驗的有長春新堿脂質(zhì)體、絲裂霉素脂質(zhì)體等，另外許多新的抗腫瘤藥物脂質(zhì)體正在設計當中。[13]

4,熱敏脂質(zhì)體的治療應用

熱敏脂質(zhì)體的熱靶向效果很明顯。但其體內(nèi)實驗目前還只限于動物實驗。與藥物靶向相對應的是治療效果比傳統(tǒng)療法和單純熱療顯著提高。

甲氨喋呤熱敏脂質(zhì)體在加熱小鼠L1210瘤中的濃度比未加熱組大14倍，這個值在Lewis模型中是4.3。vanBree[14]等對柔紅霉素熱敏脂質(zhì)體的藥動力學研究顯示，同單純游離藥物直接靜脈給藥相比，43C60分鐘的局部熱療結(jié)合柔紅霉素熱敏脂質(zhì)體靜脈注射，藥物在腫瘤部位聚集的量要比前者大5.4倍。

熱敏脂質(zhì)體結(jié)合局部熱療治療鼠惡性腦瘤的組織病理學研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞大量壞死而周圍正常的腦組織未見受損。[15]

5,熱敏脂質(zhì)體存在的問題及展望

通過改變病變部位溫度能明顯改變熱敏脂質(zhì)體膜的通透性，促使脂質(zhì)體選擇性的釋放藥物，且脂質(zhì)體本身對人體無毒性及免疫抑制作用。因此它具有提高藥物靶向性，提高和延長療效，緩和毒性，避免耐藥性等多種優(yōu)勢，但是，同是也存在著一些問題：１，當前的熱敏脂質(zhì)體膜材多以合成磷脂為主，價格昂貴，難以推廣，開發(fā)出天然磷脂為膜材的熱敏脂質(zhì)體可望解決此問題；２，脂質(zhì)體注入體內(nèi)易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）攝取而從循環(huán)中快速清除，不但影響了病變部位的藥物濃度，還造成對RES的損害。且熱敏脂質(zhì)體在病變部位的聚集是被動靶向分布，其特異性有限。如何提高需治療局部的靶向而減少肝脾等RES系統(tǒng)的吸收也有待改進；３，熱敏脂質(zhì)體中的藥物釋放與粒徑、膜材料及藥物有關，

大單層脂質(zhì)體、小單層脂質(zhì)體及多層脂質(zhì)體亦具有不同的相變溫度，較難控制；４，脂質(zhì)體的穩(wěn)定性及包封率仍有待提高。[10]還有諸如提高藥物釋放的溫度依賴性、加熱局部的溫度控制及療效的定量判定問題等都有待深入研究。

為了克服熱敏脂質(zhì)體現(xiàn)存的缺點，近年來又出現(xiàn)了許多新型熱敏脂質(zhì)體，如長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體、磁性熱敏脂質(zhì)體、免疫熱敏脂質(zhì)體等，為進一步增加熱敏脂質(zhì)體在體內(nèi)存留的時間和靶向性，展現(xiàn)了廣闊的應用前景。（二）、熱敏多聚物介導下的靶向熱化療

熱敏多聚物包括天然多聚物如殼聚糖、纖維素的派生物，由人工單體合成的多聚物如聚（Ｎ－異丙基酰胺）〔poly(N-isopropylacrylamide),poly(NIPAM)〕、聚

（Ｎ－異丙基酰胺－丙烯酰胺共聚物）

〔poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamide),poly(NIPAAm)〕以及通過基因轉(zhuǎn)染制得的人工彈性蛋白樣多肽（artificialelastin-likepolypeptide,ELP）。這些多聚物已被人們用來設計為靶向給藥的載體。1,熱敏多聚物的低臨界溶解溫度

熱敏多聚物的一個共同特點就是具有低臨界溶解溫度（lowcriticalsolutiontemperature,LCST）。當聚合物處在低于其LCST的溫度時，水分子與聚合物之間通過氫鍵相互作用，使聚合物鏈呈伸展狀態(tài)。此時聚合物是高親水性的，可溶于水。一旦溫度高于它們的LCST，氫鍵破裂，聚合物疏水基團間的作用力占優(yōu)勢，聚合物鏈皺縮，水分子從聚合物中被擠出，聚合物沉淀，成為高疏水性、不溶于水的物質(zhì)。通過原子力顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)溶解－沉淀過程中聚合物形態(tài)呈從盤繞到微球的結(jié)構變化。低臨界溶解溫度可以通過改變聚合物的組成及空間形態(tài)來控制，一般說來與親水共聚單體聚合可以升高聚合物的LCST，反之與疏水共聚單體聚合則可降低聚合物的LCST。利用這一機理可以使聚合物擁有合適的LCST，讓它高于人體的生理溫度（37C）而低于熱療后腫瘤組織的溫度（大約42C）,一般控制在40度左右。[16][17]

這樣，在生理情況下，溫度低于聚合物LCST，聚合物是親水的，可以在體內(nèi)長期循環(huán)而不易被機體清除。而一旦到達加熱腫瘤組織，溫度高于LCST，聚合物的結(jié)構發(fā)生改變，成為疏水性物質(zhì)并沉淀。2，熱敏多聚物的釋藥機理

大多數(shù)抗腫瘤藥是疏水的，一旦進入血液很快就被清除，而真正能到達腫瘤的只有很小一部分。將抗腫瘤藥物通過物理或化學鍵作用包埋于聚合物微粒中或通過一段不穩(wěn)定的側(cè)鏈將藥物與材料進行有機結(jié)合。利用熱敏多聚物生理溫度下親水升溫后沉淀的特性可提高藥物在靶向部位的傳遞

例如1999年J.E.Chung[18]等用聚異丙基丙烯酰胺（PIPAAm）和聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)合成的共聚物具有殼－核微膠囊結(jié)構。其核心為疏水的PBMA核，與藥物通過疏水作用相結(jié)合。外部為熱敏多聚物PIPAAm構成的殼層，在生理狀況下保證了微膠囊可在水中長期循環(huán)。而一旦到達加熱腫瘤部位，PIPAAm發(fā)生脫水收縮，不再包裹在PBMA外面，膠囊各基團及膠囊與組織間的疏水作用力占了優(yōu)勢，膠囊疏水沉淀下來。藥物從膠囊內(nèi)釋放出來進入組織中，從而達到靶向釋藥的目的。

藥物也可通過側(cè)鏈直接連接在多聚物上，這些側(cè)鏈可以是寡核苷酸、低聚糖或短肽。側(cè)鏈在血液及間質(zhì)中穩(wěn)定，而在溶酶體中易斷裂。有研究者通過溶酶體與血液PH不同構成PH不穩(wěn)定形側(cè)鏈來連接藥物，但由于溶酶體與血漿的PH值相差不大因此很難確保側(cè)鏈在血漿中保持穩(wěn)定而在溶酶體中斷裂[17]。因此，目前更多的是利用溶酶體酶的作用使藥物從多聚物上斷裂下來，被利用的酶有糜蛋白酶、木瓜蛋白酶及組織蛋白酶B等。根據(jù)多聚物與藥物的結(jié)合情況及其在溶酶體酶作用下的降解性確定不同的側(cè)鏈組成。J.Copecek[19]等在連接聚2-羥丙酯甲基丙烯酰胺（HPMA）與阿霉素時使用甘氨酸－苯基丙氨酸－亮氨酸－甘氨酸短肽。當多聚物在加熱部位沉淀下來后，細胞通過胞飲作用將多聚物及其結(jié)合的藥物一起吞入細胞中形成吞噬體。溶酶體可同這些吞噬體合并成消化泡（也稱二級溶酶體）。短肽側(cè)鏈在溶酶體組織蛋白酶的作用下斷裂，阿酶素可通過溶酶體膜釋放入細胞質(zhì)中，而多聚物不能通過溶酶體膜故不能進入細胞質(zhì)，最后被排出細胞外。

3,熱敏多聚物的制備

天然多聚物可從自然界提取，經(jīng)過表面修飾而得。例如殼聚糖目前主要用化學方法從蝦、蟹殼的甲殼素中提取。近年來國內(nèi)外研究報道從絲狀真菌的細胞壁中也能提取高質(zhì)量的殼聚糖。[20][21]

人工合成的多聚物可由單體通過簡單的化學方法制得。這些單體多便宜而

易獲取。但是各單體的排列順序、所合成鏈的長度及合成多聚物的立體化學結(jié)構較難控制。同時連接抗腫瘤藥物基團的位置及數(shù)量控制也是制備時的重點。這些結(jié)構將決定載藥多聚物的物理化學性質(zhì)及其治療劑量。[17]

另一類生物高聚物，如人工彈性蛋白樣多肽（ELP）則是通過人工合成基因轉(zhuǎn)染大腸桿菌表達而成的，由于其基因片斷由人工控制，因此其氨基酸順序、肽鏈長度、結(jié)構及連接基團的位置都可精確控制。這一點非常重要，因為這些結(jié)構不僅決定了多肽鏈的物理化學性質(zhì)、藥代動力學，還決定了多肽的生物學特性（如對特殊細胞表面受體的靶向性）及其生物降解情況。[17]4,多聚物LCST的影響因素

聚合物的低臨界溶解溫度主要由聚合物的組成及結(jié)構決定�？梢酝ㄟ^改變聚合物上的疏水基團來得到合適的LCST。如天然彈性蛋白的LCST只有27C,而人工合成的彈性蛋白則利用甘氨酸和丙氨酸代替在第四位上的疏水氨基酸，從而將LCST提高到40C。[22]

濃度可以改變多聚物的LCST，Chilkoti[17]等人的實驗發(fā)現(xiàn)，ELP和pNIPPAm的LCST與濃度成對數(shù)關系降低。濃度越小其LCST越高，當濃度小到一定程度，LCST高于加熱部位溫度時，多聚物將保持水溶性而不在腫瘤組織靶向沉積。因此當設計多聚物的LCST時，其血漿稀釋情況需要考慮進去。

同時，多聚物進入體內(nèi)后會與血漿蛋白及血細胞結(jié)合。這也將影響到多聚物的LCST。雖然實驗表明，與血漿蛋白結(jié)合對LCST的影響很小，但是在設計時，不得不考慮這一點。因此保持5C左右的治療窗是有必要的。

在多聚物與藥物結(jié)合后，LCST亦會改變。以1:1比例結(jié)合阿霉素后ELP的LCST大約會下降10C左右，從而失去其溫度控制特性。因此，當多聚物與阿霉素等疏水性藥物結(jié)合時，LCST的改變需被考慮進來，使結(jié)合后的載藥多聚物LCST仍能保持在37-42C。例如提高ELP中甘氨酸和丙氨酸的量，使其在血漿濃度大約為10uM時LCST達到50C，在結(jié)合阿霉素后其LCST降為40C。還可以在阿霉素和ELP之間加上一個長長的親水基團以此減小藥物和載體之間的相互影響。疏水性小的替代品如環(huán)磷酰胺等，可減少對LCST的影響。[17]5，多聚物的生物相容性及生物可降解性

做為藥物載體，多聚物的生物相容性及生物可降解性十分重要。多聚物在

體內(nèi)是否穩(wěn)定，是否可降解，能否被機體清除。多聚物及其降解產(chǎn)物是否有毒，是否有抗原性，是否致癌、致畸，都決定了多聚物做為藥物載體的應用前景。需要說明的事，一種無毒、無抗原性的多聚物，不能簡單的就認為它與藥物結(jié)合后也會同樣無毒、無抗原性。因此，在進入臨床應用以前，多聚物的生物相容性及生物可降解性都需經(jīng)過嚴格的實驗論證。[19][23]

天然多聚物如殼聚糖、纖維素及許多合成多聚物如HPAM、NIPAAm等都被證實具有良好的生物相容性、低毒性、無免疫原性等優(yōu)點。B.Rihovat[24]等在研究通過短肽鏈連接HPMA與阿霉素時發(fā)現(xiàn)，HPMA均聚物不會被機體免疫系統(tǒng)所發(fā)覺，而短肽鏈具有弱的抗原活性。但是不論是HPMA均聚物還是整個藥物載體都沒有促有絲分裂的活性，也不會激活補體系統(tǒng)。

生物清除率與多聚物載體的分子大小有關。天然多聚物及一些可分解的多聚物如聚丙乙烯與環(huán)氧乙醚的共聚物等，可被機體自身的酶系統(tǒng)所分解，成為小片斷物質(zhì)排出體外。而不可分解的多聚物，在設計時需控制其分子量，使之小于機體腎域，以便被清除出體外。需要注意的是，通過共價鍵連接藥物后可影響機體組織對多聚物的水解。這可能與酶解時需要一定的空間位置有關。利用這一點，當多聚物載藥時它們是穩(wěn)定的，而一旦在溶酶體內(nèi)脫去藥物后它們就變得易于被分解清楚。[19]

6，多聚物載藥的治療應用

研究者已經(jīng)開展了針對多種類型腫瘤的體內(nèi)及體外實驗。實驗證明熱敏多聚物載藥具有高靶向性、低毒性的特點，且可用于已具有多藥耐藥的腫瘤，這可能與藥物可以在腫瘤細胞內(nèi)高濃堆聚積有關。

A.Chilkoti[17]等將人體腫瘤植入裸鼠體內(nèi)，使用ELP－阿霉素載體研究發(fā)現(xiàn)，加熱腫瘤可使局部藥物濃度達到不加熱者的2-3倍。體外細胞培養(yǎng)也得到了類似的結(jié)果，相同的載藥體加熱的細胞攝入量是不加熱者的2-3倍。相對于當前已經(jīng)應用的非熱敏聚合物如聚乙稀乙二醇（PEG）、聚羥丙酯甲基丙胺（hydroxypropylmethacrylamide）來說，其腫瘤組織堆積提高了五倍。

J.E.Chung[18]通過體外細胞培養(yǎng)比較PIPAAM-PBMA微球包埋的阿霉素與自由阿霉素。發(fā)現(xiàn)在30C（這說明了在低于LCST時，PIPAAM-PBMA微球無毒性。而在40C(>LCST)時，微球結(jié)合的阿霉素顯示了比同等劑量自由阿霉素更高的毒性，這可能與溫度升高微球內(nèi)疏水片斷與細胞間吸附作用增加有關。

在英國HPMA結(jié)合阿霉素載體已進入一期臨床試驗階段。研究主要針對最大耐受劑量、機體毒性及藥代動力學。試驗對象為具有難控制或多藥耐藥性的腫瘤病人，每三周進行一次靜脈注射。注射劑量從20-320mg/m2不等，最大耐受劑量為320mg/m2。累積劑量達1680mg/m2時仍無充血性心衰反應出現(xiàn)，阿霉素的其它毒性也大大降低。這遠遠高于自由阿霉素的耐受劑量60-80mg/m2[25]。同時多聚物的生物適應性也被證實。多聚物中阿霉素濃度為8%，因此當注射最大為320mg/m2的阿霉素時，就需注入30gHPMA共聚物，并未出現(xiàn)副反應[26]。針

對直腸癌、非小細胞性肺癌及乳腺癌的二期臨床試驗也已起步。7,多聚物載藥的的優(yōu)點及展望

多聚物載藥體有更高的滲透性和保持力，因此更易跨越腫瘤間質(zhì)中的障礙而進入腫瘤組織。并且，多聚物載藥的熱敏靶向是基與溫度升高后的溶解度改變，從可溶性變?yōu)椴豢扇苄猿练e下來，而不同于其它熱敏材料如脂質(zhì)體，是通過的熱觸發(fā)膜通透性改變通過膜內(nèi)外濃度差進入腫瘤。故它對于濃度梯度的要求很低。即使在血液濃度已遠低于腫瘤內(nèi)濃度時，它仍然可在加熱的腫瘤組織內(nèi)變?yōu)殡y溶物沉積下來。這一點是很有吸引力的，它可以在全身用藥濃度很低的情況下仍使腫瘤中達到較高的治療濃度。且其制備方便，材料廉價，大大增強了它的可推廣性。[17]

目前，找到更多具有生物適應性及可降解性的熱敏多聚物材料，提高多聚物的熱反應速度，使得加熱時藥物能夠更快的進入細胞，提高多聚物藥物攜帶量，以及在多聚物上修飾抗體等提高靶向性都是熱敏多聚物的研究熱點。三、

其它形式的靶向熱化療

除了使用溫敏材料達到靶向熱化療的目的外，其它形式的靶向方式也得到了重視。其中研究較多的一項就是運用磁性材料將利用磁場作用，達到目標部位的熱化療。

電磁波能量難以集中到人體深層部位腫瘤,熱分布不均勻,療效差。其主要原因有[27][28]：(1)體外電磁波受人體內(nèi)部臟器組織的干擾，傳輸?shù)襟w內(nèi)深層部位時

已變得較弱,不能有效地對腫瘤加熱;(2)人體內(nèi)各部分的導熱系數(shù)、電導率、介電常數(shù)等物理特性不相同,這就很難在一定深度、一定體積大小范圍內(nèi)達到均一的溫度,且易出現(xiàn)冷點。顯然不能通過增加輻射劑量來提高熱療效果,因為這種方法在殺滅深層腫瘤細胞的同時對正常組織細胞也有殺傷作用。因此,許多學者努力將磁性微波吸收劑應用于腫瘤熱療,以提高腫瘤熱療效果。

磁性微波吸收劑主要有羰基鐵微粉、錳鋅鐵氧體微粉及鋇鐵氧體微粉等。它們的粒徑一般為微米級,因而可通過靜脈注入腫瘤病灶附近的血管中。并通過體外施加磁場誘導吸收劑定位于腫瘤組織。待吸收劑均勻定位后,體外開始微波照射,此時位于腫瘤血管的吸收劑一方面充分吸收微波能量,并將其電磁能轉(zhuǎn)換成熱能對腫瘤組織加熱,另一方面栓塞血管使腫瘤組織血液緩慢、散熱困難、熱量聚集,使腫瘤組織溫度升高。[29]

磁性藥物微球是將抗癌藥物和鐵磁性物質(zhì)共包于或分散于載體(骨架)材料中,通過加熱固化或交聯(lián)固化后形成的微米級微球。經(jīng)靜脈注射進入血管、經(jīng)外加磁場誘導定向移動并到達靶區(qū)后,磁性藥物微球可以定位于腫瘤組織緩慢釋放藥物。載藥磁性微球在磁場的導向作用下形成物理靶向，可避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(ＲＥＳ)的快速清除,從而顯示出其特有的優(yōu)越性[30][31]。應用于磁性藥物微球的鐵磁性物質(zhì)主要有鐵、鎳、鈷及其合金超細粉,軟磁鐵氧體超細粉等,載體材料主要有氨基聚合物(如白蛋白、明膠、酶類等)和多糖類物質(zhì)(如阿拉伯膠、淀粉、右旋糖等)[32][33]。

于是，人們設想可利用磁性微波吸收劑和抗癌藥物制成磁性藥物微球,通過靜脈注射和磁場誘導定位于腫瘤組織并進行體外微波照射,藥物微球可以一邊釋放抗癌藥物,一邊又通過吸收劑吸收微波能量對腫瘤熱療。磁性藥物微球濃集于腫瘤組織有利于增強化療和熱療的療效,同時腫瘤溫度升高可以改變細胞膜內(nèi)脂質(zhì)及蛋白質(zhì)的結(jié)構,使細胞膜的通透性增強,從而有利于抗癌藥物進入腫瘤細胞內(nèi)，達到靶向熱化療的目的。但因有制作工藝、控釋、粒徑控制等諸多問題,這一設想還處于基礎研究和動物實驗階段,用于臨床治療還有一段距離。四、結(jié)論

靶向熱化療結(jié)合了熱療的優(yōu)勢與靶向給藥的特點，使熱療與化療相互促進，提高了局部藥物濃度，降低全身毒性，展現(xiàn)出廣闊的前景和應用價值。

事實上，以上這些載藥方式可以互相結(jié)合，如脂質(zhì)體與多聚物結(jié)合得到多聚物熱敏脂質(zhì)體，可增加脂質(zhì)體的熱敏性與穩(wěn)定性；脂質(zhì)體與磁性材料結(jié)合得到磁性脂質(zhì)體，多聚物與磁性材料結(jié)合得到金屬多聚物等，具有磁性，可以外磁場的作用下進一步發(fā)揮靶向特性。多種載藥方式的結(jié)合運用，充分發(fā)揮材料各自的優(yōu)勢。

國內(nèi)外藥學工作者在靶向熱化療的研究方面已作了大量的工作，但大多數(shù)制劑尚處于實驗研究階段，其發(fā)展還有許多問題有待解決。相信在藥學、醫(yī)學、化學等多學科的共同協(xié)作努力下，靶向熱化療必將作為一種新的治療技術為腫瘤患者帶來福音。

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